Metabolismo do Nitrogênio: Da Transaminação ao Ciclo da Ureia
Transaminação — Transferindo Nitrogênio
``` TRANSAMINAÇÃO (Aminotransferases = Requerem PLP/Vitamina B6): AA + α-Cetoglutarato ⇌ α-Cetoacido + Glutamato (Glutamato = Coletor Central de NH₂!)
ALT (Alanina Aminotransferase): Alanina + α-KG → Piruvato + Glutamato → Hepatoespecífica (Dano Hepático)
AST (Aspartato Aminotransferase): Aspartato + α-KG → OAA + Glutamato → Hepática + Cardíaca/Muscular (Menos Específica)
GDH (Glutamato Desidrogenase, Mitocondrial): Glutamato → α-KG + NH₄+ Regulado: ADP/Leucina Ativa; GTP/NADH Inibe → NH₄+ TÓXICO = Inicia Ciclo da Ureia! ```
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Ciclo da Ureia
``` MITOCÔNDRIA (Início): NH₄+ + HCO₃- → Carbamil-Fosfato Enzima: CPS-I (Carbamil-Fosfato Sintetase I) COFATOR Essencial: N-Acetilglutamato (NAG, Síntese por NAGS) NAG = N-Acetiltransferase + Glutamato + AcetilCoA
Carbamil-Fosfato + Ornitina → Citrulina Enzima: OTC (Ornitina Transcarbamilase) OTC = Deficiência MAIS COMUM (Ligada ao X!)
Citrulina → Transportada para CITOPLASMA!
CITOPLASMA: Citrulina + Aspartato → Argininosuccinato Enzima: ASS (Argininosuccinato Sintetase) Deficiência = CITRULINEMIA Tipo I
Argininosuccinato → Arginina + Fumarato Enzima: ASL (Argininosuccinato Liase) Deficiência = ARGININOSSUCCINICOACIDÚRIA
Arginina → Ornitina + UREIA (= Produto Final!) Enzima: Arginase I Ornitina → Volta para Mitocôndria (Antiporter!)
Total: 1 NH₄+ + 1 Aspartato → 1 Ureia Energética: 3 ATP consumidos por Ciclo ```
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Hiperamonemia
``` CAUSAS: Defeitos Ciclo da Ureia (Neonatal = Grave!) Doença Hepática (↓Metabolismo NH₃) Síndrome de Reye (Aspirina + Vírus → Toxicidade Mitocondrial) Acidúrias Orgânicas (Inibem CPS-I Secundariamente!) Valproato (Inibe CPS-I!) ITCU (Infecção Trato Urinário por Urease+)
NH₃ no SNC: NH₃ + α-KG → Glutamato (Consome α-KG = ↓Krebs) Glutamato + NH₃ → Glutamina (Consome Glutamato = ↓Neurotransmissor) Glutamina em Astrocítos = Osmoticamente Ativo! → Edema Astrocitário → Edema Cerebral → Herniação!
SINTOMAS: Neonato: Hipotonia, Letargia, Vômitos, Coma Adulto (EH): Flapping Tremor (Asterixis), Confusão, EEG Ondas Trifásicas
LAB: NH₃ Elevado (> 50 μmol/L Adulto) AA Plasmáticos (Citrulina: ↑=ASS/ASL defic., ↓=OTC/CPSI) Ácidos Orgânicos Urina, Ácido Orótico Urina (↑ em OTC defic!) ```
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Defeitos do Ciclo da Ureia
| Enzima Deficiente | Nome | Herança | Achados Chave | |---|---|---|---| | CPS-I | — | AR | Amônia ↑↑, Citrulina ↓, Orótico ↓ | | OTC | Mais Comum! | X-Linked | Amônia ↑, Citrulina ↓, Orótico ↑↑ | | ASS | Citrulinemia I | AR | Citrulina ↑↑ | | ASL | Argininossuccinicoacidúria | AR | Argininosuccinato ↑, Cabelo Quebradiço | | Arginase | Argininemia | AR | Arginina ↑, Espasticidade Progressiva |
OTC Deficiência: X-Linked; Homozigóticos XY → Grave (Neonatal); Heterozigotos XX → Variável (Episodios HiperamonÊmicos com Estresse)
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Tratamento Hiperamonemia
``` AGUDO (UTI): Suspender Proteína (Temporário!) Glicose IV (↑Anabolismo → ↓Catabolismo AA) Sódio Benzoato IV: Benzoato + Glicina → Hipurato (Excreta N!) Sódio Fenilacetato IV: + Glutamina → Fenilacetilglutamina Fenilbutirato = Pró-fármaco → Fenilacetato Arginina IV (Repõe Ciclo, Exceto Arginase Defic.) Diálise (NH₃ muito elevado ou sintomas graves) Citrulina (OTC/CPS-I = Fornece Intermediário)
CRÔNICO: Proteína Restrita (Adaptada à Tolerância) Sódio Fenilbutirato Oral (Ravicti = Glicerol Fenilbutirato, Melhor Tolerado) Nitrito de Amônia Inalado (Investigacional) Transplante Hepático (Corretivo! Repõe Enzimas)
ENCEFALOPATIA HEPÁTICA (EH): Lactulose: Acidifica Cólon → NH₃ + H+ → NH₄+ → Não Absorvível! Volume = Cólon Rápido = Menos Tempo p/ Absorção Rifaximina (550 mg BID): Antibiótico Não-Absorvível → ↓Bactérias Urease+ PREVENT Trial: ↓57% Internação por EH vs Lactulose Sozinha Zinco (Cofator Enzimas Ureia + GDH), Aminoácidos de Cadeia Ramificada (BCAA) ```
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Acidúrias Orgânicas
``` Acidemia Propiônica (PA): Propionil-CoA Carboxilase (PCC, Biotina-Dependente!) Deficiente → Propionato Acumula → Propionato Inibe CPS-I → HIPERAMONEMIA SECUNDÁRIA! → Gap Ânion Elevado (Propionato = Ácido Fraco) Tratamento: Baixo Proteína, Biotina?, Metronidazol (↓Bactérias Propionato)
Acidemia Metilmalônica (MMA): Metilmalonil-CoA Mutase (MMM, Vitamina B12-Dependente!) Deficiente → Metilmalonato Acumula → Tóxico Mitocôndria Tratamento: B12 (se Responsivo), Dieta, TMO
Acidemia Isovalérica (IVA): Isovaleril-CoA Desidrogenase (Leucina via) Deficiente → Isovalerato (= Cheiro de "Pés Suados"!) ```
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Referências
- Summar ML, Tuchman M. "Proceedings of a consensus conference for the management of patients with urea cycle disorders." *J Pediatr.* 2001;138(1 Suppl):S6–S10.
- Häberle J, et al. "Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders: First revision." *J Inherit Metab Dis.* 2019;42(6):1192–1230.
- Bajaj JS, et al. "Rifaximin reduces the risk of overt hepatic encephalopathy: a meta-analysis." *Liver Int.* 2011;31(8):1165–1177.
- Kölker S, et al. "The phenotypic spectrum of organic acidurias and urea cycle disorders." *J Inherit Metab Dis.* 2015;38(6):1065–1074.