Menopausa, Hormônios e Peptídeos: Terapia Hormonal da Menopausa, GLP-1 em Mulheres Pós-Menopausa e Cortisol na Transição

A Menopausa Como Evento Endócrino

O Que Acontece Biologicamente na Menopausa

A cronologia:

• Perimenopausa: Início dos ciclos irregulares, variabilidade de FSH/estrogênio — tipicamente 4–6 anos antes da menopausa
• Menopausa: 12 meses consecutivos sem menstruação; mediana 51 anos
• Pós-menopausa: O período permanente após menopausa

As mudanças hormonais:

| Hormônio | Pré-menopausa | Pós-menopausa | Consequência | |----------|--------------|--------------|-------------| | Estradiol (E2) | 50–400 pg/mL (ciclo-dependente) | < 20–30 pg/mL | Osso, cárdio, vagina, cognição | | Progesterona | 1–25 ng/mL (fase lútea) | < 0,5 ng/mL | Humor, sono, útero | | Testosterona | 20–60 ng/dL | 10–40 ng/dL | Libido, músculo, energia | | FSH | 3–12 mUI/mL | > 40 mUI/mL (↑↑) | Confirma menopausa | | LH | 2–15 mUI/mL | ↑ moderado | — | | SHBG | Variável | ↑ ligeiro | Menos T livre |

Por que o estrogênio é tão crítico:

• E2 → receptor ER-α (osso, útero, mama, cardiovascular) e ER-β (cérebro, cólon, pulmão)
• ER-α em osteoclastos: E2 inibe reabsorção óssea → sem E2 → reabsorção óssea acelerada → osteoporose
• ER-α em artérias: vasodilatação, anti-aterosclerose → sem E2 → risco CV aumenta
• ER-β no hipocampo: memória, humor → sem E2 → fog cognitivo, depressão em perimenopausa

Terapia Hormonal da Menopausa (THM): Benefícios e Mal-Entendidos

O Estudo WHI e Como Foi Mal Interpretado

WHI (Women's Health Initiative, 2002):

• Publicado em JAMA 2002: ensaio interrompido precocemente — progestatina medroxiprogesterona (MPA) + estrogênio equino conjugado (CEE)
• Manchetes de "THM aumenta risco de câncer de mama, AVC e trombose" → colapso do uso de THM

O que o WHI REALMENTE mostrou:

• Aumento de câncer de mama invasivo: HR 1,26 (IC 95%: 1,00–1,59) — associado à MPA, NÃO ao estrogênio
• Estrogênio ISOLADO (mulheres histerectomizadas): HR 0,77 para câncer de mama — REDUÇÃO!
• Trombose: risco maior com estrogênio ORAL (1ª passagem hepática → fatores de coagulação ↑)
• Resultados diferentes para: mulheres < 60 anos ou < 10 anos pós-menopausa (Iniciativa Women's Health)

A Hipótese da Janela Crítica (Rossouw et al., 2007):

• THM iniciada ANTES de 60 anos ou < 10 anos pós-menopausa: benefício cardiovascular
• THM iniciada DEPOIS de 60 anos ou > 10 anos pós-menopausa: sem benefício CV ou possível risco
• Racional: artérias jovens (sem aterosclerose estabelecida) respondem ao estrogênio com vasodilatação; artérias com placa já formada podem ser desestabilizadas

THM Moderna: O Que Mudou

Evolução do protocolo:

1. Via de administração: Estrogênio transdérmico (patch, gel) em vez de oral → EVITA 1ª passagem hepática → SEM ↑ de fatores de coagulação → SEM ↑ de trombose
2. Progesterona: Progesterona micronizada (Utrogestan) em vez de MPA → perfil mais favorável; possível efeito neuroprotetor
3. Estrogênio bioidentical: 17β-estradiol (idêntico ao humano) em vez de CEE (equino conjugado)

Indicações de THM:

• Sintomas vasomotores (fogachos, suores noturnos) — indicação mais forte
• Síndrome genitourinária da menopausa (atrofia vaginal, disúria)
• Prevenção de osteoporose (quando osteoporose é o foco, há alternativas; THM ainda é opção)
• Saúde cardiovascular: benefício se iniciado cedo (janela crítica)
• Qualidade de vida: humor, sono, cognição, libido

Contraindicações absolutas:

• CA de mama ou endométrio (historial)
• Tromboembolismo venoso ativo ou alto risco (FAP)
• Doença hepática ativa
• Sangramento vaginal de causa desconhecida

Protocolos Modernos de THM

Mulher com útero (precisa de progesterona para proteger endométrio):

• Estrogênio transdérmico: Estradiol patch 25–100 μg/dia ou gel 0,75–1,5 mg/dia
• Progesterona micronizada: 100–200 mg/dia (cíclica dias 1–12 ou contínua)
• Alternativa: drospirenona 0,25–0,5 mg + 17β-estradiol 0,5–1 mg (oral combinado)

Mulher sem útero (histerectomizada):

• Apenas estrogênio transdérmico: mais simples, sem risco de CA endométrio
• Estradiol patch 25–100 μg/dia

Testosterona em mulheres:

• Testosterona baixa na pós-menopausa → libido reduzida, fadiga, perda de massa muscular
• Testosterona transdérmica: 0,5–1% gel 0,5–1 mg/dia (off-label, mas amplamente usada)
• Dados: Shifren JL (2000) NEJM: testosterona transdérmica melhora função sexual em mulheres pós-menopausa

GLP-1 RA em Mulheres na Pós-Menopausa

Por Que a Menopausa Piora o Perfil Metabólico

O efeito metabólico da menopausa:

• E2 ↓ → redistribuição de gordura: de subcutânea para visceral (adiposidade central)
• E2 ↓ → sensibilidade insulínica ↓ → RI aumenta
• E2 ↓ → gasto energético basal ↓ (E2 promove termogênese)
• E2 ↓ → SHBG ↑ → testosterona livre ↓ → menos músculo + mais gordura
• Consequência: mulheres ganham 2–4 kg nos primeiros 2 anos pós-menopausa sem mudança de dieta

Semaglutida e Tirzepatida em Mulheres Pós-Menopausa

Dados do STEP (semaglutida) — subgrupo feminino:

• STEP-1: mulheres post-menopausal: −15,2% vs. −14,9% geral — similar
• Adiposidade visceral em mulheres pós-menopausa: −30% (melhor proporcionalmente que pré-menopausa)
• Inflamação (PCR): maior redução em pós-menopáusicas → GLP-1 é mais anti-inflamatório neste grupo

SURMOUNT (tirzepatida) — subgrupo feminino:

• Mulheres pós-menopausa (48% da amostra do SURMOUNT-1): perda de peso −21,8% vs. −20,9% geral
• Lipídios: maior redução de triglicerídeos em pós-menopáusicas
• Densitometria óssea: sem dados específicos de tirzepatida pós-menopausa

GLP-1 RA + THM:

• Nenhum trial dedicado de combinação
• Hipótese: E2 + GLP-1 RA = sinérgicos em metabolismo?
• E2 → mitocôndria (via ER-β) → biogênese + eficiência energética
• GLP-1 → mitoproteção + adipogênese ↓
• Combinação pode maximizar perda de gordura visceral + preservar massa magra (E2 tem efeito anabólico leve em músculo)

Cortisol na Transição Menopáusica

O Eixo HPA Durante a Perimenopausa

Por que o estresse piora na perimenopausa:

• E2 → INIBE o eixo HPA (reduz CRH + ACTH + cortisol)
• Queda de E2 na perimenopausa → eixo HPA desinibido → mais cortisol em resposta ao estresse
• Cortisol cronicamente elevado → lipogênese visceral → RI → piora metabólica
• Feedback: RI → mais cortisol → mais RI (ciclo vicioso)

Manifestações de hipercortisolismo funcional na perimenopausa:

• Insônia (cortisol noturno alto — deveria ser baixo)
• Ganho de gordura abdominal mesmo sem mudança de dieta
• Ansiedade + irritabilidade + depressão leve
• Imunossupressão + infecções mais frequentes
• Disrupção do eixo HPG residual (cortisol suprime GnRH → menos estrogênio residual)

Solução:

• GLP-1 RA → perda de gordura visceral → menos produção de cortisol no tecido adiposo
• THM → restauração de E2 → inibição do eixo HPA → menos cortisol basal
• Adaptogênios (ashwagandha, rhodiola): módulo menor mas complementar

DHEA na Menopausa

DHEA (dehidroepiandrosterona):

• Precursor de androgênios e estrogênios
• Produzida pela adrenal (DHEA-S = forma circulante)
• Declina com a idade (~2%/ano após 25–30 anos): "adrenopause" paralela à menopausa

DHEA e saúde feminina:

• DHEA → androstenediona → estradiol (in situ em tecidos: osso, mama, vagina)
• DHEA intravaginal (Prasterona, 6,5 mg): aprovada FDA para disfunção sexual por atrofia vaginal em menopausa
• DHEA oral (25–50 mg/dia): melhora libido, energia, densidade óssea (dados mistos, alguns RCTs positivos)
• Via DHEA → T local em vagina → receptores androgênicos → restora mucosa vaginal sem E2 sistêmico

DHEA e cognição:

• DHEA = neurosteróide (produzido no próprio cérebro)
• DHEA → GABA-A antagonista + NMDA agonista → neuroproteção
• Estudos humanos: DHEA em idosos → melhora de bem-estar + tendência de memória (Wolkowitz OM, 1999)

Kisspeptina na Transição Menopáusica

Kisspeptina e FSH na Perimenopausa

Durante a perimenopausa:

• Neurônios KNDy (Kisspeptina/NKB/Dinorfina) no hipotálamo: regulam pulsatilidade de GnRH
• Queda de E2 → menos feedback negativo → neurônios KNDy mais ativos → pulsos de GnRH mais frequentes → FSH ↑ (característico da perimenopausa)
• Fogachos: associados a disparos de neurônios KNDy → GnRH → LH → evento vasomotor

Kisspeptina como Alvo Terapêutico para Fogachos:

• Antagonistas de NK3R (receptor de neuroquinina B, co-expresso em KNDy): podem reduzir fogachos
• Fezolinetant (Veoza, AstraZeneca): antagonista NK3R; aprovado FDA/EMA 2023 para fogachos moderados-graves
• Alternativa não-hormonal para mulheres com contraindicação à THM

Fezolinetant — Mecanismo:

• Bloqueia NK3R em neurônios KNDy → reduz disparo de GnRH → menos fogachos
• Não é hormônio; não afeta risco de CA mama ou endométrio
• Trial SKYLIGHT 1 (Simon JA, JAMA 2023): 45 mg/dia → −65% de fogachos moderados/graves em 12 semanas

BPC-157 em Saúde Feminina

BPC-157 e Mucosa Vaginal

Hipótese:

• BPC-157 → estimula VEGF → angiogênese → regeneração de mucosa em tecidos atróficos
• Atrofia vaginal pós-menopausa: histologicamente, redução de vascularização + espessura epitelial
• BPC-157 tópico vaginal: hipótese não testada em humanos

BPC-157 e Disfunção Erétil / Lubrificação:

• Modelo de neuropatia (similar a atrofia vaginal por desnervação): BPC-157 melhora vascularização de tecidos
• Extrapolação: BPC-157 vaginal poderia restaurar vascularização local

Dados disponíveis:

• Apenas pré-clínicos; nenhum trial específico em menopausa ou atrofia vaginal
• Uso empírico em algumas clínicas de medicina integrativa

Referências

1. Manson JE, et al. "Menopausal hormone therapy and long-term all-cause and cause-specific mortality: the Women's Health Initiative randomized trials." *JAMA*. 2017;318(10):927-38. DOI: 10.1001/jama.2017.11217

1. Rossouw JE, et al. "Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause." *JAMA*. 2007;297(13):1465-77. DOI: 10.1001/jama.297.13.1465

1. Simon JA, et al. "Fezolinetant for Treatment of Moderate-to-Severe Vasomotor Symptoms Associated with Menopause (SKYLIGHT 1)." *JAMA*. 2023;329(18):1569-81. DOI: 10.1001/jama.2023.6526

1. Shifren JL, et al. "Transdermal testosterone treatment in women with impaired sexual function after oophorectomy." *N Engl J Med*. 2000;343(10):682-8. DOI: 10.1056/NEJM200009073431002

1. Labrie F, et al. "Intravaginal dehydroepiandrosterone (Prasterone), a physiological and highly efficient treatment of vaginal atrophy." *Menopause*. 2016;23(10):1086-91. DOI: 10.1097/GME.0000000000000707

1. Davis SR, et al. "Testosterone for low libido in postmenopausal women not taking estrogen." *N Engl J Med*. 2008;359(19):2005-17. DOI: 10.1056/NEJMoa0707302

1. Wolkowitz OM, et al. "Double-blind treatment of major depression with dehydroepiandrosterone." *Am J Psychiatry*. 1999;156(4):646-9. DOI: 10.1176/ajp.156.4.646

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