Melatonina: A Hormona da Escuridão
Cronobiologia e o Relógio Biológico
Melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina):
- Hormônio sintetizado pela glândula pineal (localizada entre os hemisférios cerebrais)
- Derivado de triptofano → serotonina → N-acetilserotonina → melatonina
- "Hormônio da escuridão" — produzida à noite, suprimida pela luz
Glândula Pineal:
- Chamada por Descartes de "sede da alma" — historicamente misteriosa
- Função principal: Sinalizar à noite via melatonina → informa todos os órgãos que é noite
- Calcifica com envelhecimento (calcificação pineal em adultos) → possível redução da produção de melatonina
- Produção de melatonina diminui ~50% entre 40-70 anos
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O Ritmo Circadiano
O SCN: Relógio Mestre
SCN (Núcleo Supraquiasmático):
- Localização: Hipotálamo anterior, diretamente acima do quiasma óptico
- Função: Relógio circadiano mestre do organismo
- Contém ~20.000 neurônios com ritmo intrínseco de ~24h (via genes CLOCK, BMAL1, PER1-3, CRY1-2)
- SCN sincroniza todos os outros relógios periféricos (ritmos de temperatura, cortisol, melatonina, digestão, metabolismo)
Loop Molecular do Relógio Circadiano: ``` CLOCK + BMAL1 → Dimero → E-box → transcreve PER1,2,3 e CRY1,2 PER + CRY → reprime CLOCK/BMAL1 (feedback negativo) → ciclo de ~24h ```
Sincronização pelo Zeitgeber (doador de tempo):
- Luz = principal Zeitgeber
- Outros: Temperatura, alimentação, exercício
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Luz → Melatonina: A Via
Melanopsina e ipRGCs
Células ganglionares retinianas fotossensíveis (ipRGCs):
- ~1% das células ganglionares da retina contêm melanopsina (opsin)
- Pico de absorbância: 480nm (azul-ciano)
- Funções: Reflexo pupilar + sincronização circadiana + supressão de melatonina
- Independentes dos cones e bastonetes (cegos de bastonetes e cones ainda sincronizam ritmo)
Via retino-hipotalâmica: ``` Luz (esp. 480nm) → Melanopsina em ipRGCs → axônios → RHT (Retino-Hipotalamic Tract) ↓ SCN → estimulado → inibe pineal (via neurônios paraventriculares → medula → simpático → NE na pineal) ↓ Sem NE → sem cAMP → AANAT inativa → sem melatonina
À noite (sem luz): SCN → menos ativo → simpatético libera NE → AANAT ativa → Melatonina produzida ```
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Biossíntese de Melatonina
Na Pineal
``` Triptofano ↓ TPH1 (Triptofano Hidroxilase 1, isoforma periférica) 5-Hidroxitriptofano (5-HTP) ↓ DDC (DOPA Descarboxilase = Aminoácido Aromático Descarboxilase) Serotonina (5-HT) ↓ AANAT (Arilalquilamina N-Acetiltransferase) ← ENZIMA LIMITANTE, induzida à noite por β1-AR/cAMP N-Acetilserotonina (NAS) ↓ HIOMT (Hidroxi-Indol-O-Metiltransferase) = ASMT Melatonina (MLT) ```
Pico noturno de melatonina:
- Início: ~2h após início do escuro (DLMO = Dim Light Melatonin Onset)
- Pico: ~2-4h da madrugada
- Clearance: Fígado (6-OH-melatonin sulfato); meia-vida ~45-60 min
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Receptores de Melatonina
MT1 e MT2
MT1 (MTNR1A):
- Gi acoplado → inibe adenilato ciclase → menos cAMP
- Localização: SCN, hipófise (anti-pulsatilidade de LH), vasos periféricos
- Função: Sonolência aguda; inibe disparo de SCN (fase de início do sono)
MT2 (MTNR1B):
- Gi acoplado (similar) + GIRK (G-protein-gated K+ channels)
- Função principal: Ajuste de fase circadiana (phase-shifting) — mais relevante para jet lag
- Localização: SCN (mais que MT1), retina, vascular
Ramelteon (Rozerem®): Agonista seletivo de MT1/MT2 — aprovado FDA para insônia de início de sono; sem efeito GABA (não é como zolpidem); mais seguro em idosos
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Evidências Clínicas
Jet Lag
Cochrane Review (Herxheimer A, Petrie KJ, 2002):
- 10 RCTs de alta qualidade, melatonina para jet lag
- Melatonina (0,5-5mg, tomada no horário de dormir no destino, por 2-5 noites):
- Reduz sintomas de jet lag (fadiga, sonolência diurna, dificuldade de concentração) - Mais eficaz para voos que cruzam ≥5 fusos horários - Mais eficaz para voos de LESTE (onde você perde horas = antecipa o relógio) do que de OESTE
Por que leste é pior que oeste:
- Leste (SP → Lisboa): Chega mais cedo no relógio local → precisa adormecer antes do normal → mais difícil
- Oeste (SP → Los Angeles): Chega mais tarde → precisa adormecer depois → mais fácil (nosso relógio tem tendência a atrasar naturalmente)
Dose e Timing:
- Dose fisiológica: 0,3-0,5mg → eleva melatonina ao nível fisiológico noturno
- Dose suprafisiológica: 3-10mg (maioria dos suplementos americanos) → 10-100× nível noturno
- Dose menor pode ser mais eficaz para sincronização (dose-resposta não linear)
- Timing: Tomar no horário de deitar no destino × 3-5 noites
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Melatonina e Insônia
DSPS (Delayed Sleep Phase Syndrome):
- Relógio atrasado: Adormecem às 2-4h e acordam às 11h-13h
- Melatonina 0,5-3mg, 5-7h antes do DLMO habitual → avanço de fase → mais cedo dormem
Idosos:
- Mais dificuldade de dormir (menos melatonina endógena)
- Melatonina de liberação prolongada (Circadin® 2mg) → mais eficaz em idosos (acima de 55 anos) para qualidade de sono
- Meta-análise Brzezinski A et al. (2005): Melatonina exógena → reduz latência do sono −7,2 min, mais qualidade
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Referências
- Herxheimer A, Petrie KJ. "Melatonin for the prevention and treatment of jet lag." *Cochrane Database Syst Rev.* 2002;(2):CD001520.
- Pandi-Perumal SR, et al. "Physiological effects of melatonin: Role of melatonin receptors and signal transduction pathways." *Prog Neurobiol.* 2008;85(3):335–353.
- Brzezinski A, et al. "Effects of exogenous melatonin on sleep: a meta-analysis." *Sleep Med Rev.* 2005;9(1):41–50.
- Zisapel N. "New perspectives on the role of melatonin in human sleep, circadian rhythms and their regulation." *Br J Pharmacol.* 2018;175(16):3190–3199.
- Lewy AJ, et al. "Melatonin shifts human circadian rhythms according to a phase-response curve." *Chronobiol Int.* 1992;9(5):380–392.
- Takahashi JS. "Transcriptional architecture of the mammalian circadian clock." *Nat Rev Genet.* 2017;18(3):164–179.