TNBC biologia, subtipos moleculares e prognóstico no estágio precoce
Mama triplo-negativo (TNBC) — definição e biologia: TNBC: ausência de ER, PR e HER2 (IHC ER/PR <1% ou negativo; HER2 IHC 0/1+ OU IHC 2+/FISH negativo). ~15-20% de todos os cânceres de mama. Mais comum em: mulheres jovens (<50 anos), afro-americanas, portadoras de BRCA1 (BRCA1-mut: ~70% são TNBC). Alto grau histológico, alta ki67, proliferativa. Pior prognóstico global, mas: alta taxa de pCR após neoadjuvante (especialmente se pCR atingida → excelente prognóstico).
Subtipos moleculares do TNBC (Lehmann et al., classificação): BL1 (Basal-like 1): mutações em genes de ciclo celular, alta expressão de CDK/ciclinas. Alta taxa de pCR com platina. BL2: expressão de fatores de crescimento (EGFR, IGF1R, MET). LAR (Luminal Androgen Receptor): expressão de receptor androgênico (~10-15% dos TNBC) → potencialmente tratável com AR-inibidores (enzalutamida, bicalutamida). IM (Immunomodulatory): alta infiltração de linfócitos TILs, PD-L1 alta → melhor resposta à imunoterapia. M (Mesenchymal): mesenquimatosa. MSL (Mesenchymal Stem-Like).
TILs (Tumor Infiltrating Lymphocytes) como biomarcador: TILs: linfócitos presentes no estroma tumoral ao diagnóstico. TNBC precoce com altos TILs (≥50-60%) → melhor prognóstico, maior pCR com neoadjuvante, possivelmente maior resposta à IO. TILs são avaliados em porcentagem na análise histopatológica. Em KEYNOTE-522: TILs não predizem especificamente resposta ao pembrolizumabe (benefício observado em todos os níveis de TILs e PD-L1).
pCR como marcador surrogado de SG em TNBC: pCR (pathological complete response): ausência de carcinoma invasivo em mama + axila (ypT0/is ypN0). Em TNBC: pCR fortemente prediz SG e EFS. Não-pCR (doença residual): alto risco de recaída — justifica tratamento adjuvante adicional (capecitabina, olaparibe se BRCA-mut). CTNeoBC (pooled analysis): pCR → EFS e SG significativamente superiores em TNBC.
KEYNOTE-522 — pembrolizumabe neoadjuvante + adjuvante no TNBC precoce
KEYNOTE-522 (Schmid P et al., NEJM 2020; atualização 2022/2024, fase III): 1174 pacientes TNBC precoce (T1c N1/N2/N3, ou T2+ N0+) sem tratamento prévio. Neoadjuvante: pembrolizumabe 200 mg q3w ou placebo × 8 ciclos + quimio (paclitaxel + carboplatina AUC 5 ou 6 × 4 ciclos q3w → doxorrubicina 60 mg/m² + ciclofosfamida 600 mg/m² q3w × 4 ciclos). Cirurgia. Adjuvante: pembrolizumabe 200 mg q3w × 9 ciclos (1 ano) ou placebo.
pCR (endpoint co-primário): pembrolizumabe 64,8% vs. placebo 51,2% (P<0,001). EFS (Event-Free Survival, 3 anos, endpoint co-primário): 84,5% vs. 76,8% (HR 0,63; P<0,001). EFS em não-pCR: pembrolizumabe 67,4% vs. placebo 56,8% (HR 0,70) — pembrolizumabe adjuvante beneficia mesmo em não-pCR. EFS em pCR: pembrolizumabe 94,4% vs. placebo 92,5% (HR 0,72) — menos diferença quando pCR atingida, mas ainda tendência. SG: 89,7% vs. 86,9% a 3 anos (HR 0,72; tendência, não atingiu significância no corte da atualização 2022, em follow-up).
→ Aprovação FDA: julho 2021 para TNBC precoce (≥T1c N1 ou T2+ N0+) high-risk neoadjuvante + adjuvante.
Toxicidade: irAEs grau ≥3: 19,1% vs. 11,5%. Tireoidite (9,6% vs. 4,8%), rash (5,4% vs. 2,6%). Endocrinopatias monitoradas periodicamente. 2 mortes relacionadas ao pembrolizumabe (1 disfunção cardíaca, 1 pneumonite).
Carboplatina neoadjuvante em TNBC (GeparSixto, CBCSG010): GeparSixto (von Minckwitz G, NEJM 2014): TNBC + carboplatina semanal ao esquema neoadjuvante padrão: pCR 53,2% vs. 36,9% (P=0,005). Especialmente em BRCA-mutado: pCR 83,3% vs. 50%. CBCSG010 (Shen L, JAMA Oncol 2024): TNBC + carboplatina neoadjuvante: benefício especialmente em BRCA-mut e BRCAness. Carboplatina no neoadjuvante TNBC: aumenta pCR (efeito DNA-damaging sinérgico com HRD) → pode ser adicionada especialmente em BRCA-mutado ou HRD+.
Pembrolizumabe no KEYNOTE-522 — integração com carboplatina: O KEYNOTE-522 usou carboplatina JUNTO a paclitaxel (quimio backbone) — por isso o braço controle já tem boa pCR (51,2%). Adicionar pembrolizumabe ao paclitaxel+carboplatina → AC aumentou pCR para 64,8%. Integração das duas estratégias (carboplatina + pembrolizumabe) é agora o padrão.
Escalada e desescalada no TNBC precoce — capecitabina, sacituzumabe e terapias futuras
Estratégia de escalada pós-neoadjuvante sem pCR: Não-pCR (doença residual após neoadjuvante) em TNBC = alto risco. Dois padrões adjuvantes para não-pCR: (1) Capecitabina × 8 ciclos (CREATE-X): DFS e SG melhoradas (+6,5 pontos percentuais de DFS a 5 anos). (2) Olaparibe × 1 ano (OlympiA) — somente se BRCA1/2 germinal mutado com doença residual após neoadjuvante. Em TNBC BRCA-mutado com doença residual: pode-se dar AMBOS sequencialmente? Dados insuficientes para combinação — individualize. OlympiA inclui doença residual pós-neoadjuvante como critério. Pembrolizumabe adjuvante (KEYNOTE-522): dado independentemente de pCR (9 ciclos adjuvantes padrão em todos que completaram neoadjuvante com pembrolizumabe).
Olaparibe + neoadjuvante (PETREMAC, NeoTALA): Combinação de olaparibe COM neoadjuvante (não como adjuvante) em BRCA-mutado: dados exploratórios. NeoTALA: olaparibe após platina neoadjuvante em TNBC BRCA-mut: resultados preliminares. BrighTNess (Loibl S, Lancet Oncol 2018): veliparibe (PARPi) + carboplatina + paclitaxel neoadjuvante em TNBC: pCR 53% vs. 31% vs. 31% (carboplatina + veliparibe vs. carboplatina vs. padrão sem platina). Mas veliparibe não teve efeito adicional ao carboplatina — efeito é da carboplatina, não do PARPi no neoadjuvante.
Sacituzumabe govitecana neoadjuvante (NeoSTAR, investigacional): Sacituzumabe (anticorpo conjugado Trop-2 + SN-38) aprovado em TNBC metastático pós-2ª linha (ASCENT: SG 12,1 vs. 6,7m). No neoadjuvante: NeoSTAR (fase II): sacituzumabe ± pembrolizumabe como neoadjuvante TNBC. Dados preliminares: pCR 30-42% com sacituzumabe mono; 40-50% com combo. Em andamento — ainda investigacional para neoadjuvante.
TNBC de baixo estágio (T1a/b N0) — desescalada: TNBC T1a (<5mm) N0: risco baixo, pCR com quimio alta mas pode ser excessiva. Considerar observação (T1a) ou quimio reduzida. Estudo em andamento: seleção de neoadjuvante em TNBC muito pequeno/precoce.
Imunoterapia em TNBC estágio precoce — futuro: Durvalumabe + olaparibe neoadjuvante em TNBC BRCA-mutado: GeparOLA (fase II): pCR 55,1% vs. 48,6% (olaparibe + paclitaxel vs. carboplatina + paclitaxel). VIOLETTE: olaparibe ± durvalumabe neoadjuvante: resultados aguardados. Atezolizumabe neoadjuvante (IMpassion031): pCR 58% vs. 41% (HR PD-L1+); aprovação EMA (não FDA em adj) — atezolizumabe perdeu aprovação FDA mama metastático; TNBC precoce aprovado apenas na Europa.