Tratamento adjuvante padrão no câncer de mama precoce — hormonioterapia e quimio
Câncer de mama precoce HR+/HER2- — epidemiologia e prognóstico: HR+ (receptor hormonal positivo, ER e/ou PR) HER2-negativo: ~70% de todos os cânceres de mama. Em geral, prognóstico mais favorável que HER2+ ou TNBC. Porém, risco de recaída tardia (5-15 anos) é característico de HR+ — células tumorais latentes reativam por estrógenos.
Hormonioterapia adjuvante — padrão: Pré-menopausa: Tamoxifeno 20 mg/dia × 5-10 anos (ATLAS/aTTom: 10 anos superior a 5 em pré-menopausa). Aromatase inibidores (AI: letrozol, anastrozol, exemestano) + ablação ovarian (OFS: análogos LHRH ou ooforectomia) (SOFT/TEXT: AI+OFS superior a tamoxifeno em alto risco pré-menopausa — RFI 5 anos: 91,1% vs. 87,3% vs. 84,7%). Pós-menopausa: Anastrozol, letrozol, exemestano × 5-10 anos superiores a tamoxifeno (ATAC, BIG 1-98, MA.17). Extensão adjuvante: letrozol por mais 5 anos (total 10) em pós-menopausa de alto risco (MA.17R: Goss PE, NEJM 2016: DFS 95% vs. 91% a 5 anos).
Testes genômicos de risco — Oncotype DX e Mammaprint: Oncotype DX (Genomic Health): RS (Recurrence Score) de 21 genes (0-100). RS 0-17: baixo risco → quimio não beneficia (RxPONDER e TAILORx). RS 18-30 em pré-menopausa <50 anos: alto risco → quimio beneficia (TAILORx subanálise). RS ≥31: alto risco → quimio indicada. TAILORx (Sparano JA, NEJM 2018): RS 11-25 em N0/pT1-2: HT não inferior a HT+quimio em pós-menopausa e homens; pré-menopausa com RS 16-25: quimio melhora DFS (interaction P<0,05). RxPONDER (Kalinsky K, NEJM 2021): N1 (1-3 ganglios) com RS ≤25: quimio + HT superior em pré-menopausa (5-year invasive DFS 94,2% vs. 91,6%); sem benefício em pós-menopausa. Mammaprint (Agendia): 70 genes. Low-risk: pode-se evitar quimio em ER+ N0/N1mi (MINDACT: 5-year DMFS 95,9% genômico baixo risco → quimio pode ser evitada mesmo em clínico alto risco).
Capecitabina pós-neoadjuvante em TNBC (CREATE-X, Masuda N et al., NEJM 2017): 910 pacientes TNBC (ou HER2-) com doença residual após neoadjuvante. Capecitabina 1250 mg/m² 2×/dia D1-14 q21d × 8 ciclos vs. observação. DFS: 74,1% vs. 67,6% a 5 anos (HR 0,70; P=0,01). SG: 89,2% vs. 83,9% (HR 0,60; P=0,01). Especialmente benefício em TNBC residual. → Capecitabina adjuvante pós-neoadjuvante em TNBC/HER2- com doença residual: padrão em muitos centros.
Abemaciclibe adjuvante (monarchE) — CDK4/6 em mama precoce HR+/HER2-
CDK4/6 — mecanismo no ciclo celular e câncer de mama: CDK4/6 (Cyclin-Dependent Kinase 4/6): quinases que, em complexo com ciclina D, fosforilam Rb → liberação de E2F → progressão do ciclo celular G1→S. Em câncer de mama HR+: estrógenos aumentam ciclina D1 → hiperfosforilação de Rb → proliferação. CDK4/6 inibidores bloqueiam a fosforilação de Rb → bloqueio G1 → paralisação do ciclo → apoptose ou senescência.
Palbociclibe (Ibrance), ribociclibe (Kisqali), abemaciclibe (Verzenio): três CDK4/6 inibidores aprovados para mama HR+/HER2- metastática (PALOMA-2, MONALEESA-2/3/7, MONARCH-2/3). Todos mostraram benefício de SLP em 1ª/2ª linha metastática. Ribociclibe: único com benefício de SG demonstrado em metastático (MONALEESA-2/3/7).
monarchE (Johnston SRD et al., J Clin Oncol 2020/2023, fase III) — abemaciclibe adjuvante: 5637 pacientes mama HR+/HER2- precoce de ALTO RISCO: ≥4 ganglios comprometidos; OU 1-3 ganglios + (ki67 ≥20% OU G3 OU tumor ≥5cm). Abemaciclibe 150 mg BID × 2 anos + hormonioterapia (padrão) vs. hormonioterapia sozinha. invasive DFS a 4 anos: 85,8% vs. 79,4% (HR 0,664; P<0,001). DDFS a 4 anos: 86,8% vs. 82,2% (HR 0,675). → Aprovação FDA: outubro 2021 para mama HR+/HER2- N2+ OU N1 + (ki67 ≥20% OU alto grau). Toxicidade: diarreia (grau ≥3 em 7,2%), neutropenia (grau ≥3 em 19%), hepatotoxicidade (raro grau ≥3 <1%). ILD/pneumonite: 3,3% (monitorar). Critério ki67 ≥20%: FDA aprovou adicionalmente o critério "ki67 elevado" em N1 após análise de subgrupo. Critério mais abrangente.
monarchE — subgrupos e follow-up longo: Follow-up 5 anos (2024): benefício de IDFS persiste (HR 0,68 a 5 anos). Curvas ainda se separando — possível benefício de SG futuro. Alta ki67 (≥20%): maior benefício relativo de abemaciclibe — seleção de pacientes mais refinada. Pré vs. pós-menopausa: benefício similar em ambos os grupos.
Ribociclibe adjuvante (NATALEE) e olaparibe adjuvante (OlympiA)
NATALEE (Slamon D et al., NEJM 2024, fase III) — ribociclibe adjuvante: 5101 pacientes mama HR+/HER2- precoce de ALTO RISCO. Critérios mais amplos que monarchE: inclui estágio II (N1mi, N0 + fatores de alto risco como G3, ki67 ≥20%, RS alto). Ribociclibe 400 mg/dia 3/4 semanas q28d × 3 anos + hormonioterapia vs. hormonioterapia sozinha. IDFS a 3 anos: 90,4% vs. 87,1% (HR 0,748; P=0,0009). DDFS: 91,9% vs. 89,7% (HR 0,746). Benefício em estágio II-IIIB. → Aprovação FDA: julho 2023 para mama HR+/HER2- precoce de alto risco (estágio II/III com critérios).
Dose: 400 mg (vs. 600 mg na metastática) — redução de dose para 3 anos minimiza toxicidade. QTc prolongamento: menos frequente (4% vs. ~8% na dose de 600 mg).
Comparação NATALEE vs. monarchE: NATALEE: população mais ampla (inclui estágio II); ribociclibe 400 mg × 3 anos. monarchE: mais restrito (N2+ ou N1+ki67/G3/T5); abemaciclibe × 2 anos. Ambos aprovados — podem ser usados dependendo do estadiamento e perfil do paciente. Não há cabeça-a-cabeça.
OlympiA (Tutt ANJ et al., NEJM 2021, fase III) — olaparibe adjuvante em BRCA germline: 1836 pacientes câncer de mama precoce (HR+ ou TNBC) com mutação germline BRCA1/2, alto risco (≥4 ganglios OU T ≥2cm + receptor negativo + G3, OU neoadj com doença residual). Olaparibe 300 mg BID × 1 ano vs. placebo, após completar ≥6 ciclos de quimio. IDFS a 4 anos: 82,7% vs. 75,4% (HR 0,63; P<0,001). DDFS a 4 anos: 86,5% vs. 79,8%. SG a 4 anos: 89,8% vs. 86,4% (HR 0,68; P=0,009). → Aprovação FDA: agosto 2022 para câncer de mama precoce BRCA1/2-mutado germline, HER2-, alto risco, pós-quimio neoadj/adjuvante.
Abrange HR+ e TNBC BRCA-mutados. Alta eficácia em TNBC BRCA1-mutado (HR 0,57 em subgrupo). Toxicidade: náusea (57%), fadiga (40%), anemia (23%), vômito (23%), leucopenia. Grau ≥3 em ~14%.
Combinação estratégica — monarchE vs. OlympiA em HR+ BRCA: HR+ BRCA-mutado: pode receber olaparibe adjuvante (OlympiA) após quimio, e TAMBÉM CDK4/6 inibidor (abemaciclibe/ribociclibe) em sequência com HT — estudos com combinação CDK4/6+olaparibe em adjuvante em andamento. Atualmente sequenciais.
Pertuzumabe adjuvante em HER2+ APHINITY: APHINITY (von Minckwitz G, NEJM 2017): pertuzumabe + trastuzumabe + quimio adj vs. trastuzumabe + quimio. IDFS a 3 anos: 94,1% vs. 93,2% (HR 0,81; P=0,045). Benefício maior em N+ (HR 0,77). → Pertuzumabe + trastuzumabe adjuvante padrão em HER2+ N+ ou alto risco.