Lítio: O Estabilizador de Humor Clássico
Farmacologia do Li⁺
Lítio (Li⁺):
- Metal alcalino monovalente — Grupo 1 da Tabela Periódica
- Raio iônico similar ao Mg²⁺ → Compete com Mg²⁺ em sítios enzimáticos (mecanismo inibidor)
- Absorção: 100% por via oral; pico em 1-2h (forma de liberação imediata)
- Distribuição: Não liga a proteínas plasmáticas; distribui em água total do corpo
- Excreção: Quase exclusivamente renal (filtrado e 80% reabsorvido no TCP); meia-vida ~18-36h
- Janela Terapêutica Estreita: 0,6-1,2 mmol/L (necessita monitoramento sérico regular)
Monitoramento Clínico de Lítio:
- Litemia a cada 3-6 meses em estabilidade (ou após ajustes de dose)
- TSH (lítio causa hipotireoidismo em 20-40% dos pacientes crônicos — inibe síntese de T4/T3)
- Creatinina/TFG (lítio nefrotóxico crônico — diabetes insípidus nefrogênico)
- ECG (pode prolongar QT)
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Mecanismo 1: Inibição de GSK-3β
GSK-3β (Glycogen Synthase Kinase 3β):
- Serina/Treonina quinase constitutivamente ativa (ativa sem estímulo — incomum)
- Inativada por: AKT → fosforila Ser9-GSK-3β → inibe; também inibida por lítio
GSK-3β e β-Catenina (Via Wnt): ``` Sem Wnt / Com GSK-3β ativa: β-Catenina → Axin/APC/CK1α/GSK-3β (Complexo de Destruição) → GSK-3β fosforila β-cat (Ser33/37/Thr41) → β-TrCP ubiquitina β-cat → Proteasoma → β-cat degradada
Sem GSK-3β (= com Li⁺ ou com Wnt): β-Catenina → Núcleo → TCF/LEF → Genes-alvo: Cyclin D1, c-Myc, Axin2, DKK1 → Mais proliferação neuronal, diferenciação, sobrevivência ```
GSK-3β e Tau:
- Tau: Proteína associada a microtúbulos — mantém integridade dos axônios
- GSK-3β hiperfosforila Tau (Ser396, Ser404, Thr231) → Tau hiperfosforilada se desassocia → oligomeriza → Emaranhados Neurofibrilares (NFTs) = Patologia de Alzheimer
- Li⁺ → menos GSK-3β → menos Tau hiperfosforilado → menos NFTs
- Ensaios clínicos com lítio em MCI e Alzheimer precoce em andamento
GSK-3β e CRMP2:
- Collapsin Response Mediator Protein 2 (CRMP2): Essencial para crescimento axonal
- GSK-3β fosforila CRMP2 → inativa → menos axogênese
- Li⁺ → mais CRMP2 ativo → mais crescimento axonal em células nervosas danificadas
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Mecanismo 2: Depleção de Inositol
IMPase (Inositol Monophosphatase):
- Catalisa: Inositol-1-Fosfato (IP1) → Inositol + Pi
- Inositol livre → PI Sintase → Fosfatidilinositol (PI) → PI4K → PIP2 → PLC → IP3 + DAG → Ca²⁺ e PKC
Li⁺ Inibe IMPase (IC50 ~0,8mM):
- Li⁺ → IP1 acumula → menos Inositol livre → menos PIP2 → menos IP3 → menos Ca²⁺ intracelular
- "Inositol Depletion Hypothesis" (Berridge, 1989): Principal mecanismo do lítio em transtorno bipolar
- Especificamente ativa em neurônios hiperativados (mais IP1 = mais inibição pelo lítio)
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Lítio e Neuroproteção
BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor):
- Li⁺ → Upregula BDNF (via CREB fosforilado; GSK-3β inibe CREB em algum nível)
- Mais BDNF → TrkB → PI3K/AKT → Bcl-2 (anti-apoptótico) → sobrevivência neuronal
- Estudo Leyhe T et al.: Lítio em MCI → menos declínio cognitivo e menos redução hipocampal
Bcl-2 e Anti-Apoptose:
- Li⁺ upregula Bcl-2 (independente de GSK-3β?)
- Bcl-2 bloqueia liberação de citocromo c → menos apoptose neuronal
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Lítio em Baixas Doses (Oligodose)
Epidemiologia do Lítio na Água:
- Neves-Graça K et al. (*Br J Psychiatry*, 2005): Regiões com mais lítio natural na água → menor suicídio, menor mortalidade por demência
- Schrauzer GN, Shrestha KP: Meta-análise: Lítio na água potável inversamente correlacionado com suicídio
Estudos Clínicos de Oligodose:
- de Sousa RT et al. (*Bipolar Disord*, 2011): Lítio 300µg/dia (micro-dose) em pacientes com comprometimento cognitivo → melhora de cognição vs. placebo
Dose de Oligodose: 0,3-5mg/dia (vs. 300-2400mg/dia terapêutico); litemia muito abaixo do nível terapêutico
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Referências
- Berridge MJ, Downes CP, Hanley MR. "Neural and developmental actions of lithium: a unifying hypothesis." *Cell.* 1989;59(3):411–419.
- Klein PS, Melton DA. "A molecular mechanism for the effect of lithium on development." *Proc Natl Acad Sci USA.* 1996;93(16):8455–8459.
- Phiel CJ, Klein PS. "Molecular targets of lithium action." *Annu Rev Pharmacol Toxicol.* 2001;41:789–813.
- Forlenza OV, et al. "Disease-modifying properties of long-term lithium treatment for amnestic mild cognitive impairment." *Br J Psychiatry.* 2011;198(5):351–356.
- Neves-Graça K, et al. "Natural lithium levels in drinking water are inversely associated with suicide rates." *Br J Psychiatry.* 2005;187:179.
- Leyhe T, et al. "Lithium reduces Alzheimer's disease-like tau pathology in transgenic mice." *Neuroscience.* 2009;159(2):516–522.