A Família GLP-1 Agonista
GLP-1 Endógeno: O Hormônio das Refeições
GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1):
- Peptídeo de 30 aa produzido pelas células L do íleo e cólon após ingestão de nutrientes
- Meia-vida endógena: 2 minutos (degradado por DPP-4)
- Ações fisiológicas:
- Pâncreas: GLP-1R nas células β → mais insulina glicose-dependente; GLP-1R nas células α → menos glucagon - Hipotálamo: GLP-1R → saciedade, menos apetite - Esvaziamento gástrico: GLP-1 atrasa esvaziamento (menos absorção rápida → menos pico glicêmico) - Coração: GLP-1R → cardioproteção, mais FC, mais contratilidade
Problema da curta meia-vida: GLP-1 endógeno não pode ser usado terapeuticamente → criação de análogos resistentes à DPP-4
---
Os Agonistas em Detalhe
1. Liraglutida (Victoza® / Saxenda®)
Histórico:
- Primeiro GLP-1 agonista de longa duração (após exenatida de 2× ao dia)
- FDA aprovado: Victoza (DM2) 2010; Saxenda (obesidade) 2014
- Desenvolvido pela Novo Nordisk
Estrutura:
- GLP-1 humano com substituição Arg34→Lys e ácido graxo C16 adicionado a Lys26
- Ácido graxo: Liga albumina → meia-vida ~13h → dose diária (1×/dia SC)
Dados de perda de peso (SCALE trials, Saxenda):
- SCALE Obesity: 3.731 adultos com IMC ≥30, liraglutida 3mg/dia × 56 semanas
- Perda de peso: −8% vs. −2,6% placebo
- 63% dos pacientes perderam ≥5%
- Benefício cardiovascular: LEADER trial (Victoza) → −13% MACE em DM2 com doença CV
Efeitos adversos:
- Náusea: 40%, vômito: 15% (passageira, primeiras semanas)
- Diarreia: 20%
- Pancreatite (rara)
- Carcinoma medular de tireoide (contraindica em história familiar MEN2)
2. Semaglutida Subcutânea (Ozempic® / Wegovy®)
Histórico:
- Novo Nordisk; FDA: Ozempic (DM2) 2017; Wegovy (obesidade) 2021
Estrutura:
- GLP-1 com Ala8→Aib (resistência a DPP-4), Arg34→Lys, ácido graxo C18 com ligante
- Meia-vida: ~1 semana → dose 1×/semana SC
Dados de perda de peso (STEP trials):
- STEP-1: 1.961 adultos com obesidade, semaglutida 2,4mg SC 1×/sem × 68 semanas
- Perda de peso: −14,9% vs. −2,4% placebo
- 86% perderam ≥5%, 69% perderam ≥10%, 50% perderam ≥15%
- SELECT trial (cardiovascular): Semaglutida 2,4mg → −20% MACE em obesos sem DM2
3. Semaglutida Oral (Rybelsus®)
Desafio da via oral:
- GLP-1 análogos degradam no ácido gástrico
- Solução: SNAC (Sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl) amino] caprylate) — carreador que alcaliniza localmente a mucosa gástrica e melhora absorção
Biodisponibilidade oral: ~1% da dose absorvida (vs. 89% SC de semaglutida)
- Dose oral 14mg (vs. 1mg SC) = equivalência aproximada
- FDA aprovado 2019 para DM2 (ainda não para obesidade)
- Perda de peso em DM2: −5 a −7% (menos que SC)
4. Tirzepatida (Mounjaro® / Zepbound®)
Dual GLP-1/GIP Agonista (Eli Lilly):
- Adiciona ação em GIP-R (receptor de GIP = Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide)
- GIP-R nos adipócitos → menos lipogênese; no pâncreas → potencia insulina
- FDA: Mounjaro (DM2) 2022; Zepbound (obesidade) 2023
Dados (SURMOUNT-1, obesidade sem DM2):
- 2.539 adultos com IMC ≥30, tirzepatida 5/10/15mg 1×/sem × 72 semanas
- Perda de peso:
- Tirzepatida 5mg: −15,0% - Tirzepatida 10mg: −19,5% - Tirzepatida 15mg: −20,9% vs. −3,1% placebo
- 96% do grupo 15mg perderam ≥5%
---
Comparação Direta
Tabela Resumo
| Características | Liraglutida | Semaglutida SC | Semaglutida Oral | Tirzepatida | |---------------|------------|----------------|-----------------|------------| | Frequência | 1×/dia | 1×/semana | 1×/dia | 1×/semana | | Perda de peso | −8% | −15% | −6% | −22,5% | | Via | SC | SC | Oral | SC | | Alvo receptor | GLP-1R | GLP-1R | GLP-1R | GLP-1R + GIP-R | | Cardio aprovado | LEADER (DM2 CV) | SUSTAIN-6, SELECT | Não (DM2 apenas) | SURPASS-CVOT em andamento | | Preço relativo | Médio | Alto | Alto-médio | Alto |
Escolha por Cenário Clínico
Obesidade sem DM2:
- Tirzepatida 15mg: Mais potente para perda de peso
- Semaglutida 2,4mg: Boa alternativa, mais dados de segurança cardiovascular (SELECT)
- Liraglutida 3mg: Menos eficaz, mas válida se acesso limitado
DM2 + Obesidade:
- Tirzepatida: Mais redução de HbA1c + mais peso perdido
- Semaglutida (Ozempic): Ótimo perfil cardiovascular em DM2
DM2 sem obesidade:
- Semaglutida oral (Rybelsus): Conveniente, sem injeção, HbA1c bem controlada
Doença cardiovascular estabelecida + DM2:
- Semaglutida SC (SUSTAIN-6, -21% MACE) ou Liraglutida (LEADER, -13% MACE)
- Tirzepatida: aguardar dados SURPASS-CVOT completos (em andamento)
---
Referências
- Wilding JPH, et al. "Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity." *N Engl J Med.* 2021;384(11):989–1002.
- Jastreboff AM, et al. "Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity." *N Engl J Med.* 2022;387(3):205–216.
- Marso SP, et al. "Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes." *N Engl J Med.* 2016;375(4):311–322.
- Ryan DH, et al. "SURMOUNT-1 primary results: Tirzepatide vs placebo in adults with obesity." *Lancet.* 2022;400(10369):1949–1961.
- Rosenstock J, et al. "Efficacy and safety of a novel oral GLP-1 receptor agonist (oral semaglutide) in comparison with placebo and subcutaneous semaglutide in patients with type 2 diabetes." *Diabetes Care.* 2019;42(12):2272–2281.
- Lau J, et al. "Discovery of the once-weekly glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogue semaglutide." *J Med Chem.* 2015;58(18):7370–7380.