Biologia do linfoma de Hodgkin — Reed-Sternberg, CD30, PD-L1 e subtipo clínico
Epidemiologia e classificação: LH (Linfoma de Hodgkin): ~9.000 casos/ano nos EUA. Incidência bimodal: pico em jovens (15-35 anos) e adultos >55 anos. Mais curável dos linfomas (~90% de cura em estágio localizado). Histologia: células de Reed-Sternberg (RS) e variantes (Hodgkin, lacunar) representam apenas 1-2% das células tumorais; restante = infiltrado inflamatório (linfócitos, eosinófilos, plasma, histiócitos). Subtipos histológicos (WHO 2016): cHL (LH clássico): 95% dos casos. Esclerose Nodular (EN, ~70%), Celularidade Mista (CM, ~20%), Depleção Linfocítica (DL, rara, associada a HIV/EBV), Rico em Linfócitos (RL, raro). LHNLP (Linfoma de Hodgkin Nodular com Predominância Linfocítica): ~5%. Células "popcorn" (LP/lacunar). CD20+, CD15-, CD30-. Tratamento diferente (rituximabe + quimio).
Células RS e imunologia: Origem: células RS derivam de células B foliculares com rearranjo IgV, mas perderam expressão B (CD19-/CD20-/CD79a-). Expressam: CD30 (forte, marcador diagnóstico) + CD15 + MUM1/IRF4 + PAX5 (fraco). EBV: presente em RS em 30-50% dos cHLs (latência tipo II: LMP-1, EBNA-1) → ativa NF-κB. PD-L1 (CD274): amplamente expresso nas células RS e macrófagos do microambiente → potente inibição de resposta imune antitumoral → explica alta eficácia de anti-PD-1 em LH recaído. 9p24.1 amplificação: contém JAK2, CD274 (PD-L1) e PDCD1LG2 (PD-L2) → amplificação em ~90% dos cHLs → overexpressão de PD-L1 → excelente biomarcador para anti-PD-1. CD30: alvo de brentuximabe vedotina. Expressa constitutivamente em RS.
Estadiamento de Ann Arbor (com modificação de Cotswolds): I: 1 região ganglionar. IE: órgão extralinfático único. II: ≥2 regiões ganglionares no mesmo lado do diafragma. IIE: IE + contíguo. III: regiões ganglionares em ambos os lados do diafragma. IV: envolvimento difuso de órgão extralinfático (fígado, pulmão, medula). Designadores: A = sem sintomas B; B = febre >38°C, sudorese noturna, perda de peso >10% em 6m; E = extralinfático contíguo; S = baço; X = bulky (>10cm ou >⅓ do mediastino).
ABVD, BEACOPP, ECHELON-1 (brentuximabe) — tratamento de 1ª linha
ABVD — padrão de 1ª linha tradicional: ABVD (Adriamicina/doxorrubicina 25 mg/m², Bleomicina 10 U/m², Vinblastina 6 mg/m², Dacarbazina 375 mg/m², D1+15 a cada 28d × 4-6 ciclos): padrão por ~40 anos para cHL. Localizado (estágio I-IIA): 2-4 ciclos ABVD + RT envolvida (20-30 Gy). SG 5a ~95%. Response-adapted: PET após 2 ciclos (deauville 1-3 = negativo → omitir RT; deauville 4-5 = positivo → intensificar). Avançado (estágio IIB-IV): 6-8 ciclos ABVD. SG 5a ~85%. RATHL: PET2-negativo após 2 ABVD → continuar ABVD (sem bleomicina); PET2-positivo → escalonar para BEACOPP. Bleomicina: toxicidade pulmonar (bleomicina-induced lung injury, BILI) em 5-20%. Contraindicada se >60 anos ou PET2-negativo.
BEACOPP escalonado: BEACOPP esc (Bleomicina, Etoposídeo 200 mg/m² D1-3, Adriamicina 35 mg/m², Ciclofosfamida 1250 mg/m², Vincristina, Procarbazina, Prednisona): regime HD-GHSG. HD1 e HD2 (GHSG, NEJM 2003): BEACOPP esc × 8 superior a COPP/ABVD em SLP (88% vs. 68%). Mas SG similar (87% vs. 83%) e mais toxicidade (mielossupressão, 2ª neoplasia, infertilidade). Atualmente: BEACOPP escalonado × 4-6 ciclos em cHL avançado PET2-positivo (alta carga ou progressão).
ECHELON-1 (Connors JM et al., NEJM 2018, fase III) — brentuximabe vedotina + AVD 1ª linha avançado: 1334 pacientes cHL avançado (estágio III-IV). BV+AVD (brentuximabe vedotina 1,2 mg/kg D1+15 + doxorrubicina 25 mg/m² + vinblastina 6 mg/m² + dacarbazina 375 mg/m² q28d × 6 ciclos) vs. ABVD. SLP modificada (mPFS, excluindo PET-avaliação como evento): 82,1% vs. 77,2% (HR 0,77; P=0,04) a 2 anos. SG a 5 anos (Straus DJ et al., JCO 2021): 93,9% vs. 89,4% (HR 0,59; P=0,009) — benefício de SG confirmado. → Aprovação FDA: março 2018 para cHL estágio III-IV anteriormente não tratado. Neuropatia periférica grau ≥2: 67% com BV+AVD vs. 43% com ABVD (substituição de bleomicina por BV — sem pneumonite mas mais neuropatia). G-CSF obrigatório (reduz neutropenia).
PET2 intermediário response adaptation (RATHL, GHSG HD18): PET após 2 ciclos ABVD (PET-2): deauville 1-3 = resposta → deescalar (omitir bleomicina no ABVD avançado). Deauville 4-5 = sem resposta → escalar para BEACOPP esc × 4 OU considerar novo regime. BV-AVD não usa bleomicina → PET2 pode guiar continuação vs. mudança de régime.
LH recaído/refratário — AETHERA, CheckMate-205, KEYNOTE-204 e CAR-T
Tratamento de resgate e TCTH autóloga: Padrão para LH recaído após 1ª linha: quimio de salvamento (DHAP, ICE, GDP, IGEV) → PET para avaliar resposta → se PET-negativo → TCTH autóloga (auto-SCT) de consolidação → SLP a 5 anos ~50%. PET-positivo pós-resgate → maior risco de falha de TCTH → considerar IO (nivolumabe, pembrolizumabe) para obter PET-negatividade → TCTH.
AETHERA (Moskowitz CH et al., Lancet 2015, fase III) — brentuximabe vedotina consolidação pós-TCTH autóloga: 329 pacientes cHL de alto risco pós-TCTH autóloga (refratário primário, ou recaído <12m, ou extralinfático). BV 1,8 mg/kg q3w × 16 ciclos vs. placebo. SLP: 42,9 vs. 24,1m (HR 0,57; P=0,0013). SLP a 2 anos: 63% vs. 51%. → Aprovação FDA: agosto 2015 para cHL alto risco pós-TCTH autóloga.
CheckMate-205 (Younes A et al., JCO 2016/2019, fase II) — nivolumabe em recaído/refratário: 243 pacientes cHL recaído/refratário após auto-SCT ± BV. Nivolumabe 3 mg/kg q2w. ORR: 66,3% (CR 8,8%, PR 57,5%). DCR 93%. Duração de resposta: 16,6m. PFS: 14,7m. SG a 18m: 78,5%. → Aprovação FDA: maio 2016 (acelerada) para cHL recaído/refratário pós-SCT+BV OU pós-3 linhas.
KEYNOTE-204 (Kuruvilla J et al., Lancet Oncol 2021, fase III) — pembrolizumabe vs. brentuximabe 2ª linha: 304 pacientes cHL recaído/refratário após ≥2 linhas (pós-SCT OU não candidato a SCT). Pembrolizumabe 200 mg q3w vs. BV 1,8 mg/kg q3w. SLP: 13,2 vs. 8,3m (HR 0,65; P=0,0008). ORR: 65,6% vs. 54,2% (P=0,029). SG: sem diferença significativa. → Aprovação FDA: outubro 2021 (confirmação da aprovação acelerada de KEYNOTE-013). Resultado: pembrolizumabe superior a BV em cHL recaído pós-SCT — define pembrolizumabe como padrão de 2ª/3ª linha.
CAR-T em LH: Tisagenlecleucel (tisa-cel, ELIANA): CD19-directed CAR-T — LH não é CD19+ em RS → uso off-label. ORR limitado ~50% em casos selecionados (CD30+ pode ser alvo alternativo). Axi-cel (axicabtagene ciloleucel, ZUMA-3): CD19 CAR-T → LH geralmente não indicado a menos de transformação. CAR-T CD30 (específico para LH): estudos fase I (University of North Carolina): CD30 CAR-T em cHL recaído → ORR 72% (26/36 pacientes). Promising → fase II aguardando. Abordagem atual em LH muito refratário (pós-IO pós-TCTH): buscar ensaio clínico (CAR-T CD30, EZH2, outros) ou allogeneic TCTH em resposta.