LMA — classificação molecular, subtipos e resistência à quimioterapia padrão
LMA — panorama: Leucemia mieloide aguda: expansão clonal de blastos mieloides imaturos (≥20% na medula óssea — critério diagnóstico). Incidência: ~20.000 casos/ano EUA. Bimodal: pico em crianças <5 anos e >60 anos. A maioria dos casos: adultos idosos (mediana 68 anos) → difícil de tratar com quimio intensiva.
Classificação molecular (WHO 2022 + ELN 2022): LMA com alterações genéticas recorrentes (bom prognóstico):
- t(8;21) → RUNX1::RUNX1T1 (AML1-ETO)
- inv(16) ou t(16;16) → CBFB::MYH11
- NPM1 mutação (20-30%): bom prognóstico se sem FLT3-ITD
- CEBPA biallélico (5-10%): bom prognóstico
- PML::RARA [t(15;17)]: LPA (Leucemia Promielocítica Aguda) → ATRA+ATO (coberto separado)
LMA de prognóstico intermediário:
- NPM1 mut com FLT3-ITD alta AR
- FLT3-ITD sem NPM1 ou CEBPA
- Citogenética normal sem as alterações acima
LMA de prognóstico desfavorável:
- TP53 mutação (10-15%)
- RUNX1 mutação
- ASXL1 mutação
- Monossomia 7, del(7q), monossomia 5, del(5q), inv(3), t(3;3), t(6;9) [DEK::NUP214]
- Complex karyotype (≥3 alterações não recorrentes)
Mutações driver importantes em LMA: FLT3 (FMS-like Tyrosine Kinase 3): presente em ~30-35%. ITD (internal tandem duplication): ~25% — pior prognóstico, especialmente se alta razão alélica (AR >0.5). TKD (D835): ~5-10% — prognóstico menor impacto. FLT3 ativado → MAPK/ERK, PI3K/AKT, STAT5. IDH1 (isocitrato desidrogenase 1, R132): ~6-10%. IDH2 (R140, R172): ~10-15%. Produção do oncometabólito 2-HG → inibição de demetilases TET2 → hipMetilação DNA → bloqueio de diferenciação. NPM1 (Nucleophosmin 1): nucleocitoplasmic shuttle de NPM1 mutado → retido no citoplasma → disfunção ribosomal e apoptótica. ~25-30% de todas LMA (muito comum).
Quimioterapia '7+3' — padrão histórico: Citarabina 100-200 mg/m² × 7 dias (infusão contínua) + daunorrubicina 60-90 mg/m² D1-3 (OU idarrubicina 12 mg/m² D1-3). Indução: CR em 65-75% de jovens adultos; 40-55% em idosos. Consolidação: altas doses de citarabina (HiDAC) × 3-4 ciclos, ou transplante alogênico em alto risco. Cura global: ~25-40% (adultos todos ages). Idosos ≥75 anos: CR em apenas 30-40% e toxicidade alta → inadequado.
Venetoclax + azacitidina (VIALE-A) — revolução em LMA de idosos inelegíveis
Venetoclax (Venclexta®, ABT-199, AbbVie/Genentech): Inibidor altamente seletivo de BCL-2 (B-Cell Lymphoma 2) — proteína anti-apoptótica. BCL-2 sequestra BH3-only proteins (BIM, PUMA, NOXA) → impede ativação de BAX/BAK → bloqueia liberação de citocromo c → células malignas sobrevivem apesar de dano ao DNA. Venetoclax → libera BH3-only proteins → BAX/BAK ativados → apoptose.
Venetoclax aprovado primeiro em LLC (Leucemia Linfocítica Crônica, 2016) com grande sucesso. Em LMA: blastos expressam BCL-2 altamente (especialmente NPM1-mutado e IDH-mutado). Combinação com HMA (agente hipometilante — azacitidina) → sinergismo: HMA aumenta expressão de BIM (pró-apoptótico) → maior sensibilidade ao venetoclax.
VIALE-A (DiNardo CD et al., NEJM 2020, fase III): 431 pacientes LMA recém-diagnosticada inelegíveis para quimioterapia intensiva (≥75 anos OU comorbidades: FE cardíaca <50%, creatinina >1,3, bilirrubina >1,5, ECOG 3). Venetoclax 400 mg/dia D1-28 + azacitidina 75 mg/m² SC ou IV D1-7 q28d vs. azacitidina + placebo.
SG mediana: 14,7 vs. 9,6 meses (HR 0,66; P<0,001). CR+CRi: 36,7% vs. 17,9%. SG a 24 meses: 37,9% vs. 22%. ORR (CR+CRi+MLFS+PR): 66% vs. 28%.
Subgrupos: maior benefício em LMA de novo vs. secundária (AHD-related). NPM1-mutado: CR 66%. IDH-mutado: CR 46%. TP53-mutado: pior resposta.
Toxicidade VIALE-A: Neutropenia: grau 3-4: 42% vs. 28%. Trombocitopenia grau 3-4: 45% vs. 38%. Febre neutropênica: 42% vs. 19%. Infecções graves: 42% vs. 29%. Profilaxia antimicrobiana obrigatória (fluconazol profilático), mas cuidado com interações CYP3A4 (venetoclax metabolizado por CYP3A4 — dose reduzida com antifúngicos azólicos fortes). Tumor lysis syndrome (TLS): menos comum em LMA que em LLC, mas monitorar eletrólitos no início.
Venetoclax + LDAC (citarabina baixa dose) — VIALE-C: Venetoclax + citarabina baixa dose (LDAC) vs. LDAC: SG mediana 7,2 vs. 4,1 meses (HR 0,75; NS mas numericamente favorável). Menor que VIALE-A → aza+ven é preferido.
Aprovação FDA: Outubro 2020: venetoclax + azacitidina OU venetoclax + LDAC para LMA recém-diagnosticada inelegíveis para quimio intensiva.
Midostaurina (RATIFY) em FLT3+ e gilteritinibe (ADMIRAL) em recaída
FLT3 como alvo em LMA: FLT3-ITD é o fator prognóstico adverso mais comum em LMA (25% dos pacientes). Ativação constitutiva de FLT3 → sinalização MAPK/ERK + STAT5 + PI3K/AKT → proliferação e bloqueio de apoptose. Pacientes com FLT3-ITD de alta AR (>0.5) têm taxa de recaída de ~70% mesmo após CR e transplante.
Midostaurina (Rydapt®, PKC412, Novartis): TKI multialvo de 1ª geração: FLT3 ITD e TKD, KIT, VEGFR, PDGFR, PKC (protein kinase C). Dose: 50 mg 2×/dia D8-21 de cada ciclo de quimio.
RATIFY (Stone et al., NEJM 2017, fase III): 717 pacientes LMA FLT3-mutada (ITD ou TKD), 18-59 anos, elegíveis para quimio intensiva. Midostaurina + 7+3 indução → midostaurina + HiDAC consolidação → midostaurina manutenção × 12 meses vs. placebo + 7+3. SG a 5 anos: 51,4% vs. 43,8% (HR 0,78; P=0,009). EFS a 5 anos: 28,8% vs. 21,0%. CR: 59% vs. 54% (NS — mas SG melhorou). Historicamente relevante: primeiro agente aprovado que melhora SG em 1ª linha de LMA FLT3+. Aprovação FDA: abril 2017 para LMA FLT3-mutada em combinação com quimio padrão.
Nota: censor de transplante em RATIFY: benefício SG de midostaurina visível mesmo nos que transplantaram → não apenas pela melhora do transplante.
Gilteritinibe (Xospata®, ASP2215, Astellas): Inibidor seletivo de FLT3 (ITD e TKD) + AXL. 2ª geração — mais potente e seletivo que midostaurina. Dose: 120 mg/dia oral contínuo.
ADMIRAL (Perl AE et al., NEJM 2019, fase III): 371 pacientes LMA FLT3-mutada (ITD ≥25% ou TKD D835/I836) em 1ª recaída ou refratária. Gilteritinibe 120 mg/dia vs. quimio salvamento (investigador escolhe: LDAC, azacitidina, MEC, FLAG-IDA). SG mediana: 9,3 vs. 5,6 meses (HR 0,64; P<0,001). CR+CRh: 34,3% vs. 15,3%. Transplante pós-CR: 25% vs. 15%. Aprovação FDA: novembro 2018 para LMA FLT3-mutada recaída/refratária.
Quizartinibe (QuANTUM-First, fase III): TKI seletivo de FLT3-ITD (não ativo em TKD). Em RATIFY-like de FLT3-ITD em 1ª linha: SG superior a quimio+placebo em 1ª linha. Aprovação FDA: julho 2023 para LMA FLT3-ITD+ adultos de novo com quimio 7+3.
IDH1/IDH2, gemtuzumabe e outras terapias-alvo em LMA
IDH2 — enasidenibe (IDHIFA®): IDH2 (Isocitrate Dehydrogenase 2, mitocondrial): mutação em R140 ou R172. IDH2-mut → converte α-KG em 2-HG (2-hidroxiglutarato, oncometabólito) → inibe TET2 e outras dioxigenases → bloqueio de diferenciação mieloide → blastos. Enasidenibe: inibidor seletivo de IDH2 mutante. 100 mg/dia oral.
AG221-C-001 (Stein et al., Blood 2017, fase I/II): LMA IDH2-mutada R/R. ORR 40,3%. CR+CRh 26,2%. SG mediana 9,3m (em resposta profunda CR: SG 19,7m). Aprovação FDA: agosto 2017 para LMA IDH2-mutada adultos R/R. Síndrome de diferenciação: 10-15% — blastos que começam a diferenciar induzem síndrome inflamatória similar a LPA (febre, derrame pulmonar/pleural, falência renal) → corticosteroides (dexametasona 10 mg 2x/dia).
IDH1 — ivosidenibe (Tibsovo®) e olutasidenibe: IDH1 (citosólico): mutação R132. 2-HG produzido → mesmos efeitos de IDH2. Ivosidenibe: inibidor seletivo de IDH1 mutante. 500 mg/dia oral. AG120-C-001 (DiNardo et al., NEJM 2018): LMA IDH1-mutada R/R: ORR 41,6%, CR+CRh 30%, SG 8,8m → Aprovação FDA: julho 2018. AGILE (Montesinos et al., NEJM 2022): ivosidenibe + azacitidina vs. aza + placebo em LMA IDH1-mutada inelegível quimio intensiva. EFS 5,5 vs. 1,8 meses. CR 47,2% vs. 14,9% → aprovação FDA maio 2022. Olutasidenibe (FT-2102, Forma Terapeutics): 2ª geração IDH1 inibidor. ORR 35%. Aprovação FDA: dezembro 2022 para LMA IDH1-mutada R/R. Resistência a IDH1/2 inh: mutações no mesmo IDH (isoform switching: IDH1→IDH2 em recaída pós-enasidenibe), ou segunda hit em RAS/NRAS bypass.
Gemtuzumabe ozogamicina (Mylotarg®, GO, anti-CD33-calicheamicina): Anticorpo anti-CD33 conjugado a calicheamicina (agente de dano ao DNA — alquilante de DNA). CD33: expresso em ~90% das LMA (mieloides). Retirado do mercado em 2010 (toxicidade hepática — VOD, venooclusiva doença) mas reaprovado FDA 2017 com dose e esquema modificados. LMA de novo CD33+ baixo risco (CBF-LMA): adição a daunorrubicina + citarabina melhora EFS e SG (ALFA-0701, meta-análise SWOG). LMA favorável (t(8;21) e inv(16)): GO adiciona à CR profunda. GO 3 mg/m² D1,4,7 (lower dose fracionado) vs. 9 mg/m² D1 original (menos VOD). Protocolo com profilaxia de VOD (ácido ursodesoxicólico).
Menin inibidores — nova fronteira: Revumenib (SNDX-5613): Inibidor de menin (proteína de fusão MLL — Menin interaction). NPM1-mutada e rearranjos KMT2A (MLL) dependem de complexo menin-MLL para expressão de genes HOX/MEIS1. Revumenib inibe menin-KMT2A → reprograma transcrição → diferenciação. AUGMENT-101 fase I/II: LMA KMT2A-r ou NPM1-mut R/R. ORR 53%, CR 23% → aprovação FDA novembro 2024.