LLC — biologia, diagnóstico, estratificação de risco e marcadores prognósticos
LLC — epidemiologia: Leucemia linfocítica crônica (LLC): proliferação clonal de linfócitos B maduros com morfologia e fenótipo característicos. Mais comum hemopatia maligna do adulto no mundo ocidental: ~21.000 casos/ano EUA; >120.000 casos na Europa/ano. Mediana de idade: ~70 anos. Predominância masculina (2:1). Rara <40 anos (5%).
Critério diagnóstico (iwCLL 2018): Linfocitose monoclonal B ≥5.000/μL no sangue periférico com morfologia de LLC (linfócitos pequenos, maturos, com cromatina condensada, citoplasma escasso) + imunofenotipagem característica: CD19+, CD5+ (co-expressão aberrante), CD23+, FMC7 fraco/negativo, sIg fraca, CD20 fraco. Distinção: linfocitose monoclonal B (MBL, <5.000/μL): estágio pré-clínico, ~1-2% ao ano progride para LLC. Linfoma linfocítico de pequenas células (SLL): mesmas células mas principalmente gânglionar sem linfocitose >5.000.
Estadiamento — RAI e Binet: RAI: 0 (apenas linfocitose → baixo risco); I (linfocitose + linfadenomegalia); II (linfocitose + esplenomegalia ou hepatomegalia); III (linfocitose + anemia Hb <11); IV (linfocitose + plaquetopenia <100.000). Alto risco: RAI III-IV. Binet: A (<3 áreas envolvidas), B (≥3 áreas), C (anemia ou trombocitopenia independente de áreas).
Marcadores prognósticos: TP53 del(17p13) e/ou mutação TP53: pior prognóstico — refratário a quimio (fludarabina/clorambucil). BTK e BCL-2 inibidores ainda eficazes. ~8% inicial, aumenta com linhas de tratamento. IGHV status: IGHV mutado (>2% da linha germinal) → melhor prognóstico, responde melhor à quimio. IGHV não-mutado → pior prognóstico com quimio, pode beneficiar-se de BTK inh. del(11q22): deleção ATM → alto risco de recaída precoce com quimio. del(13q14) como única alt.: prognóstico favorável. trisomia 12: intermediário. ZAP-70, CD38: expressão alta → prognóstico desfavorável.
Quando tratar (critérios iwCLL para início de tratamento): LLC é frequentemente "observar e esperar" (watch and wait) por meses/anos. Iniciar tratamento quando:
- Citopenias sintomáticas (anemia Hb <10, plaquetas <100k).
- Sintomas constitucionais (perda de peso, febre, sudorese noturna).
- Linfadenomegalia ou esplenomegalia sintomática (massa >6 cm).
- Duplicação da contagem de linfócitos em ≤6 meses.
- Transformação de Richter (LLC → DLBCL agressivo: ~5% ao longo da vida).
Inibidores de BTK — ibrutinibe (RESONATE, iLLUMINATE) e acalabrutinibe (ELEVATE-TN, ASCEND)
BTK (Bruton's Tyrosine Kinase): BTK: tirosina quinase não-receptora fundamental na via de sinalização do BCR (B-Cell Receptor). Quando o BCR é ativado pelo antígeno (ou constitutivamente nas células B malignas): LYN → SYK → BTK → PLCγ2 → PKCβ → NF-κB → proliferação, sobrevida, adesão ao microambiente da medula.
Ibrutinibe (Imbruvica®, PCI-32765, AbbVie/J&J): inibidor covalente irreversível de BTK (liga-se ao Cys481). Dose: 420 mg/dia oral. Aprovado em LLC (e LCM, WM, SLL).
RESONATE (Byrd JC et al., NEJM 2014, fase III): ibrutinibe vs. ofatumumabe em LLC/SLL R/R: SLP HR 0,22; SG HR 0,43 — ambos P<0,001 → aprovação FDA 2014. iLLUMINATE (Moreno C et al., Lancet Oncol 2019, fase III): ibrutinibe + obinutuzumabe vs. clorambucil + obinutuzumabe em 1ª linha. SLP HR 0,23 → aprovação FDA 2019.
Toxicidade de ibrutinibe: Fibrilação atrial (FA): 6-10% ao ano — risco cumulativo com uso contínuo. Hemorragia: inibição de BTK inibe também PLCγ2 nas plaquetas → defeito de agregação → sangramento ~3-5% maior risco (atenção a anticoagulação). Hipertensão: 20-30%. Infecções: pneumocystis, infecções fúngicas invasivas (BTK também em macrófagos, pertuba imunidade inata). Diarreia, rash.
Acalabrutinibe (Calquence®, AZ): BTK inibidor de 2ª geração, mais seletivo: Menor inibição de EGFR, ITK (inibidor de tirosina quinase de células T), TEC, CSK → menos toxicidade off-target. Covalente irreversível (Cys481), mais seletivo que ibrutinibe. Dose: 100 mg 2×/dia oral. Menos FA (3-5%), menos hemorragia, menos hipertensão que ibrutinibe. Mais cefaleia (30% graus 1-2, resolução espontânea). Tomar com suco de limão se tomando IBP (inibição de produção de ácido gástrico prejudica absorção).
ELEVATE-TN (Sharman JP et al., Lancet 2020, fase III): acalabrutinibe ± obinutuzumabe vs. clorambucil + obinutuzumabe em LLC 1ª linha não-tratada. SLP a 4 anos: acalabrutinibe + obinutuzumabe 82,9%; acalabrutinibe mono 78,4%; clorambucil + obi 50,5% (HR aca+obi vs. C+obi: 0,15; P<0,001). → Aprovação FDA 2020 para LLC 1ª linha.
ASCEND (Ghia P et al., JCO 2020, fase III): acalabrutinibe vs. investigador choice (idelalisibe + rituximabe OU bendamustina + rituximabe) em LLC/SLL R/R ≥1 linha. SLP: 16,5 vs. 10,6 meses (HR 0,31; P<0,001). → Aprovação FDA 2019 para LLC R/R.
Zanubrutinibe (Brukinsa®, BGB-3111, BeiGene): 3ª geração BTK inh: Alta seletividade para BTK. ALPINE fase III: zanubrutinibe vs. ibrutinibe em LLC/SLL R/R — ORR similar mas zanubrutinibe melhor tolerado (menor FA: 2,5% vs. 10,1%). → Preferência crescente sobre ibrutinibe por perfil de segurança.
Resistência a BTK inibidores: BTK C481S mutation: altera o sítio de ligação covalente → ibrutinibe e acalabrutinibe não se ligam. PLCG2 (PLC-gamma2) gain-of-function mutations: bypass de BTK. Alternativa pós-resistência BTK: venetoclax-based (boa resposta mesmo em BTK-resistente, pois mecanismo diferente).
Venetoclax + obinutuzumabe (CLL14) e venetoclax + rituximabe (MURANO) em LLC
Venetoclax em LLC — mecanismo: LLC é particularmente dependente de BCL-2 para sobrevivência (BCL-2 altamente expresso, especialmente em LLC IGHV não-mutado e TP53 alterado). Venetoclax + anticorpo anti-CD20 → sinergismo: anticorpo marca células LLC para ADCC → venetoclax força apoptose das células que escapam.
TLS (Tumor Lysis Syndrome) em LLC: ao contrário de LMA (onde TLS é modesto), em LLC pode ser grave — LLC tem altíssima carga de células linfoides que lisam rapidamente. Protocolo de ramp-up: 20mg → 50mg → 100mg → 200mg → 400mg (semanas consecutivas) com hidratação, alopurinol/rasburicase, monitorização de eletrólitos. Avaliação de risco de TLS antes de iniciar.
CLL14 (Al-Sawaf et al., NEJM 2019; atualização 2022, fase III) — venetoclax + obinutuzumabe (G) de duração fixa em LLC 1ª linha: 432 pacientes LLC 1ª linha com comorbidades (fitness score intermediário ou fraco — inelegíveis à quimio intensiva FCR). Venetoclax 400 mg/dia × 12 meses + obinutuzumabe (anti-CD20 tipo II, ADCC-enhanced) × 6 ciclos vs. clorambucil + obinutuzumabe × 6 ciclos. SLP a 3 anos: 81,9% vs. 49,5% (HR 0,31; P<0,001). SLP a 4 anos: 74,0% vs. 35,4%. MRD (Doença Residual Mínima) indetectável (uMRD, <10^-4): 36,6% vs. 11,4% em sangue. SG: sem diferença (HR 0,85; NS) — coorte ainda seguindo. Aprovação FDA: maio 2019 para LLC 1ª linha (venetoclax + obinutuzumabe).
Vantagem CLL14: duração fixa de 12 meses → paciente sabe quando termina, possibilidade de retratratar na recaída. No final do tratamento (12 meses), uMRD permite ausência de doença sustentada. Recaída pós-CLL14: retratamento com venetoclax ainda possível (eficaz em 2ª linha); ou BTK inibidor.
MURANO (Seymour JF et al., NEJM 2018; atualização 2020, fase III) — venetoclax + rituximabe em LLC R/R: 389 pacientes LLC R/R (≥1 linha, incluindo fludarabina-based). Venetoclax 400 mg/dia × 24 meses + rituximabe × 6 ciclos vs. bendamustina + rituximabe (BR) × 6 ciclos. SLP mediana: 53,6 vs. 17,0 meses (HR 0,17; P<0,001). SG a 5 anos: 82,1% vs. 62,2% (HR 0,40; P<0,001). uMRD no final: 62,4% vs. 13,3%. Aprovação FDA: junho 2018 para LLC R/R (venetoclax + rituximabe, duração fixa 24 meses).
Sequenciamento BTK inh → venetoclax vs. venetoclax → BTK inh: Não há dados randomizados de qual usar primeiro. CLL14 (venetoclax + G em 1ª linha) e ELEVATE-TN (acalabrutinibe ±G em 1ª linha): ambos aprovados. BTK C481S confere resistência a ibrutinibe/acalabrutinibe mas não a venetoclax. PLCG2 mutations: resistência a BTK, normalmente sensíveis a venetoclax. BCL-2 mutations (G101V): resistência a venetoclax — raro, em tratamento prolongado. Estratégia atual em centros especializados: usar venetoclax+G em frágeis (duração fixa), BTK inh em fit com preferência de não limitar futuros. Pós-resistência: crossover entre classes.
FCR, idelalisibe, PI3K inibidores e novas terapias — opções adicionais em LLC
FCR (fludarabina + ciclofosfamida + rituximabe) — o padrão histórico: FCR foi o padrão de 1ª linha em LLC fit (elegíveis para quimio intensiva) por 15 anos. CLL8 fase III (Fischer et al., Lancet 2008): FCR vs. FC: SLP 51,8 vs. 32,8 meses; SG 87,2% vs. 82,5% aos 3 anos (HR 0,69). IGHV mutado + FCR: remissão profunda e duradoura — ~40-50% ficam em remissão por >10 anos (possível "cura funcional" em subconjunto de pacientes IGHV-mutados jovens). IGHV não-mutado + FCR: 50% recaem em 36 meses. TP53 del(17p): FCR praticamente ineficaz. Uso atual de FCR: drasticamente reduzido. Reservado para IGHV-mutado jovem sem TP53 alteração (subgrupo que pode se beneficiar de cura funcional). Maioria dos pacientes elegíveis: BTK inh ou venetoclax-based.
Idelalisibe (Zydelig®, PI3Kδ inibidor, Gilead): PI3Kδ: isoforma de PI3-quinase expressa seletivamente em células B. Idelalisibe + rituximabe vs. placebo + rituximabe em LLC R/R: SLP HR 0,15 → aprovação FDA 2014 para LLC R/R com TP53 del(17p) ou IGHV não-mutado. Toxicidade severa: hepatotoxicidade (transaminases grau ≥3: 33%), colite grave, pneumonite, infecções oportunistas (pneumocystis, CMV reativação). Monitoramento intensivo obrigatório. Uso limitado na prática atual por perfil de segurança desfavorável vs. BTK inibidores.
Duvelisibe (Copiktra®, PI3Kδγ inibidor): DUO fase III: duvelisibe vs. ofatumumabe em LLC R/R: SLP 13,3 vs. 9,9m (HR 0,52) → aprovação FDA 2018. Similar toxicidade ao idelalisibe. Uso muito limitado.
Obinutuzumabe vs. rituximabe em LLC: Obinutuzumabe: anti-CD20 tipo II com glicoengenharia → maior ADCC, apoptose direta. CLL11 (Goede et al., NEJM 2014): clorambucil + obinutuzumabe vs. clorambucil + rituximabe vs. clorambucil monoterapia em idosos com comorbidades. Clorambucil+G superior a clorambucil+R (SLP 26,7 vs. 15,2m) e ambos superior a clorambucil mono → obinutuzumabe aprovado em LLC com clorambucil (base para CLL14).
Pirtobrutinibe (Jaypirca®) — BTK não-covalente para resistência C481S: Inibidor não-covalente (reversível) de BTK → ativo mesmo em BTK C481S mutante. BRUIN fase I/II: LLC pós-BTK inh (ibrutinibe/acalabrutinibe): ORR 82,2%, SLP mediana 22,1m → aprovação FDA dezembro 2023 para LLC/SLL pós-BTK inh covalente e venetoclax. Nova 3ª linha específica para resistência a BTK.
Transformação de Richter: 5% dos LLC desenvolvem transformação para DLBCL (Richter) ou LLA-B. Prognóstico muito pobre (SG mediana 6-12 meses). Tratamento: R-CHOP se DLBCL-like; CAR-T (tisagenlecleucel ou axi-cel em estudos); ensaio clínico. Ibrutinibe + R-ICE: pequenas séries.