Jejum Intermitente e Peptídeos: Grelina, GLP-1, FGF21, Adiponectina e os Mecanismos Hormonais

O Que Acontece com os Peptídeos Durante o Jejum

A Cronologia Hormonal do Jejum

0–4 horas pós-refeição (fase pós-absortiva):

• Insulina: cai progressivamente (de pico pós-prandial para basal)
• Glucagon: começa a subir (células α do pâncreas não suprimidas)
• GLP-1: cai (sem estímulo luminal)
• Grelina: começa a subir (células A/X do estômago; fome)

4–12 horas (início de jejum):

• Glucagon predominante → glicogenólise hepática → glicose para SNC
• Insulina muito baixa → lipólise em adipócitos (HSL ativada)
• Grelina: pico → sinal de fome + estímulo de GH
• GH: pulso de GH (grelina → GHSR → pulsátil)

12–24 horas (jejum prolongado):

• Glicogênio hepático esgotado (~24h)
• Gluconeogênese: proteínas → aminoácidos → glicose (ativada pelo glucagon + cortisol)
• Cetogênese iniciada: AGL do adipócito → β-oxidação → acetil-CoA → corpo cetônico
• BHB (beta-hidroxibutirato): substrato energético para SNC, coração, músculo
• FGF21: secretado em alta concentração pelo fígado → ativa gordura parda (BAT)

> 24 horas:

• Cetose franca (BHB > 0,5 mmol/L)
• Massa muscular: inicialmente preservada (cortisol, AMPK ativam proteólise apenas sob jejum muito longo)
• Autofagia: AMPK ativa → mTORC1 inibido → autofagia das células
• Proteólise seletiva: proteínas mal foldadas, organelas danificadas (mitofagia)

Grelina: O Peptídeo da Fome e GH

Grelina no Jejum

Grelina:

• 28 aminoácidos; produzida em células A/X do fundo gástrico
• Única hormona peptídica que estimula apetite (vs. PYY, GLP-1, CCK, leptina = inibem apetite)
• Meia-vida: ~30 min; pulsátil; pico pré-prandial, queda pós-refeição
• Pós-gastrectomia: grelina cai drasticamente → contribui para perda de peso pós-bariátrica

Grelina no jejum intermitente:

• Estudos 16:8: Cori et al., 2019 — grelina pré-refeição não aumenta indefinidamente; adapta-se ao novo padrão alimentar
• Importante: grelina circadiana pode SINCRONIZAR com a janela alimentar

Ação de grelina em GH:

• GHSR-1a (receptor de grelina) em somatotrofos → estimula GH
• Durante jejum: grelina alta → pulso de GH → proteção muscular (GH = hormônio de preservação de massa magra em jejum)
• Contraditório: GH sobe em jejum mesmo sem aporte de nutrientes (mecanismo adaptativo)
• GH alto em jejum → IGF-1 não aumenta proporcionalmente (ausência de substratos aminoacídicos para produção hepática de IGF-1)

FGF21: O Hormônio Hepático do Jejum

O Que É o FGF21

FGF21 (Fibroblast Growth Factor 21):

• 209 aminoácidos; família das FGFs mas com função hormonal sistêmica (atípico)
• Produzido principalmente: fígado (resposta ao jejum + cetose + exercício de resistência)
• Receptor: FGFR1c (Fibroblast Growth Factor Receptor 1c) + co-receptor β-Klotho

Regulação:

• Induzido por jejum: PPARα ativado (por AGL do adipócito) → FGFR1c + FGF21 transcription
• Induzido por: baixo carboidrato, cetogênica, exercício de resistência, frutose elevada (paradoxalmente)
• Inibido por: insulina (estado pós-prandial)

Efeitos do FGF21

Termogênese em gordura parda (BAT):

• FGF21 → UCP-1 em adipócito marrom → dissipação de energia como calor
• Adipocinas FGF21 → também induz brunificação de gordura branca (beige/brite fat) → mais UCP-1
• Resultado: mais gasto energético → favorece perda de gordura (especialmente visceral)

Sensibilidade insulínica:

• FGF21 → melhora RI em fígado (via FOXO1 nuclear) e músculo
• PPARγ coactivation em adipócito → mais adiponectina → AMPK → captação de glicose

Supressão de GH/IGF-1 em jejum prolongado:

• FGF21 suprime o eixo GH/IGF-1 durante jejum (a fim de poupar substratos para SNC vs. anabolismo)
• Relevante: explica porque IGF-1 cai em restrição calórica sustentada

Hepatoproteção:

• FGF21 análogos (efruxifermin, lanifibranor) em MASLD/MASH fase 2/3: redução de gordura hepática
• Mecanismo: PPARα → β-oxidação de AGL + FGF21 → menos DNL (lipogênese de novo)

Insulina e Glucagon no Jejum: A Sinfonia Catabólica

Insulina Baixa = Anabolismo Bloqueado

Durante jejum:

• Insulina baixa → lipólise em adipócito (HSL desbloqueada)
• Insulina baixa → proteólise mínima permitida (mTOR não ativado → autofagia permitida)
• Insulina baixa → hepático: gliconeogênese + cetogênese (não inibidos)

Insulina baixa + GLP-1 alto (após refeição na janela):

• Paradoxo relativo do jejum 16:8: no período de alimentação, GLP-1 talvez mais pronunciado
• Estudos com TRF (Time-Restricted Feeding): relatos de melhor resposta de GLP-1 e insulina pós-prandial

Glucagon no Jejum

Glucagon alto:

• Ativa PKA → glicogenólise + gluconeogênese
• Ativa lipase hepática + β-oxidação → cetogênese
• Suprime lipogênese (SREBP-1c inibido)

Ceto-ácidos como sinalizadores:

• BHB: não apenas substrato energético
• BHB inibe HDAC (histona deacetilase) → aumenta expressão de genes de proteção ao estresse (FOXO3, MT2)
• BHB inibe NLRP3 inflamasoma → menos IL-1β + IL-18 → menos inflamação sistêmica

Adiponectina no Jejum e JI

Adiponectina e perda de gordura visceral:

• Gordura visceral: fonte de citocinas pró-inflamatórias que INIBEM adiponectina
• JI → perda de gordura visceral → supressão de TNF-α + IL-6 → adiponectina ↑
• Adiponectina → AdipoR1/R2 → AMPK → melhor sensibilidade insulínica + β-oxidação

Dados em JI:

• Sutton et al. 2018 (*Cell Metab*): eTRF (early TRF, 6h janela matutina) em homens pré-diabéticos
• Resultado: insulina, RI, PA melhoradas em 5 semanas SEM perda de peso (importante)
• Adiponectina e GLP-1: aumentados no eTRF vs. controle

Principais Protocolos de JI e Perfis Hormonais

16:8 (Jeûne du Soir)

16 horas de jejum, 8 horas de janela alimentar:

• O mais popular; tipicamente 12h–20h alimentação; 20h–12h jejum
• BHB: 0,3–0,8 mmol/L (cetose leve no final do jejum)
• GH: pulso de GH na madrugada (3–4h) → amplificado pelo jejum
• Insulina em jejum de manhã: muito baixa → permite lipólise matinal + β-oxidação

Efeitos clínicos documentados:

• CALERIE, TREAT, outros: perda de peso −2,5 a −4 kg em 8–12 semanas
• HOMA-IR: redução similar a restrição calórica contínua equivalente
• Pato de peso visceral: específico (gordura visceral perde proporcionalmente mais)

5:2 (Dieta Dois Dias)

• 5 dias normais, 2 dias com 500–600 kcal
• Dias de 500 kcal: cortisol, glucagon ↑; insulina ↓; FGF21 ↑ ↑
• Comparação com restrição calórica diária (−600 kcal/dia): perdas similares em 6 meses

OMAD (One Meal A Day)

• Janela alimentar de 1–2h; 22–23h de jejum
• BHB: frequentemente > 1 mmol/L no final do jejum
• FGF21: muito alto; grelina: adapta ao ciclo
• Risco: dificultar ingestão adequada de proteína → perda de massa magra

Referências

1. Sutton EF, et al. "Early Time-Restricted Feeding Improves Insulin Sensitivity, Blood Pressure, and Oxidative Stress Even without Weight Loss in Men with Prediabetes." *Cell Metab*. 2018;27(6):1212-21. DOI: 10.1016/j.cmet.2018.04.010

1. Nishimura T, et al. "The role of ghrelin in energy homeostasis." *Ann N Y Acad Sci*. 2010;1200:14-9. DOI: 10.1111/j.1749-6632.2010.05548.x

1. Potthoff MJ, et al. "FGF21 induces PGC-1alpha and regulates carbohydrate and fatty acid metabolism during the adaptive starvation response." *Proc Natl Acad Sci USA*. 2009;106(26):10853-8. DOI: 10.1073/pnas.0904187106

1. Newman JC, Verdin E. "β-hydroxybutyrate: a signaling metabolite." *Annu Rev Nutr*. 2017;37:51-76. DOI: 10.1146/annurev-nutr-071816-064916

1. Koh S, et al. "Alternate Day Calorie Restriction Improves Clinical Findings and Reduces Markers of Oxidative Stress and Inflammation in Overweight Adults with Moderate Asthma." *Free Radic Biol Med*. 2009;42(5):665-74. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2006.12.005

1. Patterson RE, et al. "Intermittent Fasting and Human Metabolic Health." *J Acad Nutr Diet*. 2015;115(8):1203-12. DOI: 10.1016/j.jand.2015.02.018

1. Harvie M, Howell A. "Potential Benefits and Harms of Intermittent Energy Restriction and Intermittent Fasting Amongst Obese, Overweight and Normal Weight Subjects—A Narrative Review of Human and Animal Evidence." *Behav Sci (Basel)*. 2017;7(1):4. DOI: 10.3390/bs7010004

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