Insulina: O Hormônio Anabólico Central
Quem Produz e Como
Insulina — Hormônio peptídico (51 aminoácidos, 2 cadeias A+B unidas por pontes dissulfeto):
- Produzida pelas células β das Ilhotas de Langerhans do pâncreas
- Sintetizada como Pré-pró-insulina (110 aa) → Pró-insulina (86 aa, endereçada para vesículas) → Insulina + Peptídeo C
Peptídeo C (Connecting Peptide):
- Peptídeo de 31 aa que une as cadeias A e B na pró-insulina
- Clivado pelas proteases PC1/PC3 e PC2 nas vesículas secretórias
- Marcador clínico: Insulina e peptídeo C são secretados em equimolar quantidade → medir peptídeo C = medir secreção endógena de insulina (insulina exógena não tem peptídeo C)
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Secreção de Insulina
O Mecanismo da Célula Beta
Resposta à glicose: ``` Glicemia alta ↓ Glicose entra na célula β via GLUT2 (não precisa de insulina, fluxo passivo) ↓ Glicocinase (GK, Hexocinase IV) → fosforila glicose → glucose-6-fosfato Glicólise + Ciclo de Krebs + CTE → ATP gerado Razão ATP/ADP aumenta ↓ Canal K⁺ ATP-sensível (KATP) fecha (é sensível à razão ATP/ADP) Menos saída de K⁺ → despolarização da membrana ↓ Canais de Ca²⁺ Voltagem-dependentes (VGCC, Cav1.2/Cav1.3) abrem Ca²⁺ intracelular sobe rapidamente (~100nM → ~500nM) ↓ Vesículas de insulina (com insulina madura) fusionam com membrana → EXOCITOSE Insulina + Peptídeo C liberados na circulação portal ```
Amplificadores da secreção de insulina:
- Aminoácidos (leucina, arginina): Amplificam resposta à glicose
- GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1) de células L do íleo: Aumenta AMPc → PKA → mais exocitose (incretin effect)
- GIP (Gastric Inhibitory Polypeptide) de células K do duodeno: Similar ao GLP-1
- Acetilcolina (parassimpático): Ativa secreção
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Cascata de Sinalização da Insulina
IR → IRS → PI3K → AKT → GLUT4
Receptor de Insulina (IR):
- Receptor de Tirosina Quinase (RTK) — tetrâmero α₂β₂; subunidades α extracelulares (ligam insulina) + β transmembrana (domínio tirosina quinase intracelular)
- Insulina → liga subunidades α → mudança conformacional → β autofosforila tirosinas (Tyr1158, Tyr1162, Tyr1163)
- IR ativado recruta proteínas adaptadoras
IRS-1 e IRS-2 (Insulin Receptor Substrates):
- Grandes proteínas docking (IRS-1: 131 kDa; IRS-2: 135 kDa)
- IR ativo → fosforila IRS-1 em tirosinas → IRS-1 fosforilado-Tyr recruta PI3K (via SH2 domains)
PI3K (Phosphoinositide 3-Kinase):
- Classe IA PI3K: P85 (regulatory) + P110 (catalítico)
- IRS-1 fosforilado-Tyr → ativa PI3K → PI3K fosforila PIP2 → PIP3
PIP3 → PDK1 → AKT: ``` PIP3 (Phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate) na membrana ↓ Recruta PDK1 e AKT (PH domains ligam PIP3) ↓ PDK1 fosforila AKT em Thr308 → AKT parcialmente ativo mTORC2 fosforila AKT em Ser473 → AKT plenamente ativo ↓ AKT (Protein Kinase B) fosforila alvos: ```
Alvos de AKT:
- AS160 (RabGAP): Desfosforilado por AKT → Rab10 ativo → vesículas de GLUT4 fusionam com membrana plasmática → GLUT4 na superfície → captação de glicose (músculo e adipócitos)
- GSK-3 (Glicogênio Sintase Quinase 3): Fosforilada/inibida por AKT → menos GSK-3 ativo → mais glicogênio sintase ativa → síntese de glicogênio
- FOXO1: Fosforilado por AKT → excluído do núcleo → menos transcrição de PEPCK/G6Pase → menos gliconeogênese
- mTORC1: Ativado indiretamente por AKT (via TSC1/2) → síntese proteica
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Resistência Insulínica
O Mecanismo do "Bloqueio"
O que é resistência insulínica: As células-alvo (músculo, fígado, adipócitos) não respondem adequadamente à insulina → precisam de mais insulina para o mesmo efeito → hiperinsulinemia compensatória
Mecanismos Moleculares:
1. Fosforilação de IRS-1 em Serina (em vez de tirosina):
- Ácidos graxos saturados → PKC → IRS-1 Ser307 fosforilado → IRS-1 não recruta PI3K → cascata bloqueada
- JNK (c-Jun N-terminal Kinase): Ativada por inflamação/AGs saturados → IRS-1 Ser307 → bloqueio
- mTOR/S6K: Via nutriente → IRS-1 Ser → feedback negativo (fisiológico, mas exacerbado no obeso)
2. Lipotoxicidade:
- Acúmulo de ceramidas (de AGs saturados) e DAG (Diacilglicerol) nas células → PKC-θ → IRS-1 Ser → resistência
3. Inflamação:
- Adipócito hipertrofiado (obesidade) → recruta macrófagos M1 → TNF-α, IL-6, IL-1β → NF-κB → JNK → IRS-1 Ser307
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Progressão para DM2
Da Resistência ao Diabetes
Patogênese do DM2: ``` Excesso calórico crônico → obesidade → lipotoxicidade + inflamação ↓ Resistência insulínica em músculo/fígado/gordura ↓ Células β COMPENSAM: Produzem mais insulina → hiperinsulinemia ↓ Décadas de hiperatividade das células β + lipotoxicidade local (gordura pancreática) ↓ Falência progressiva das células β (apoptose, disfunção) ↓ Menor secreção de insulina → não compensa mais a resistência ↓ HIPERGLICEMIA PERSISTENTE = DM2 estabelecido [perda de ~50% das células β ao diagnóstico] ```
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Intervenções na Resistência Insulínica
Metformina (biguanida):
- Mecanismo: Inibe Complexo I da CTE → menos ATP mitocondrial → mais AMP → ativa AMPK
- AMPK: Inibe TORC2 hepático → menos gliconeogênese; ativa GLUT4 em músculo
- Também: Inibe mTOR → reverte resistência insulin IRS-1
GLP-1 agonistas (semaglutida, liraglutida):
- Mimetizam GLP-1 → mais secreção de insulina (glicose-dependente) + menos glucagon + menos apetite + gastroparesia leve
- Não causam hipoglicemia (glicose-dependente)
Exercício Físico:
- Contração muscular → AMPK → GLUT4 via via alternativa (independente de AKT!) → captação de glicose
- Efeito crônico: Mais GLUT4 total, mais mitocôndrias, mais sensibilidade à insulina
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Referências
- De Meyts P. "The insulin receptor and its signal transduction network." In: *Endotext [Internet]*. MDText.com; 2016.
- Petersen MC, Shulman GI. "Mechanisms of insulin action and insulin resistance." *Physiol Rev.* 2018;98(4):2133–2223.
- Samuel VT, Shulman GI. "Mechanisms for insulin resistance: common threads and missing links." *Cell.* 2012;148(5):852–871.
- Kahn SE, et al. "Pathophysiology and treatment of type 2 diabetes: perspectives on the past, present, and future." *Lancet.* 2014;383(9922):1068–1083.
- Hardie DG, Ross FA, Hawley SA. "AMPK: a nutrient and energy sensor that maintains energy homeostasis." *Nat Rev Mol Cell Biol.* 2012;13(4):251–262.
- Marciniak A, et al. "Insulin resistance and type 2 diabetes." *Am Fam Physician.* 2018;98(4):219–225.