Insulina: O Hormônio Anabólico Central
Síntese e Secreção
Pré-Pro-Insulina → Insulina: ``` Gene INS → Ribossoma → Pré-Pro-Insulina (110 aa) Signal Peptide → ER → Clivado → Pro-Insulina (86 aa) Pro-Insulina: [B Chain]-[C Peptide]-[A Chain]
Grânulo de Secreção: PC1/PC2 (Pró-Convertases Subtilisínicas) + CPE (CarboxiPeptidase E): Cliva Ligações Arg-Arg e Lys-Arg → Libera C-Peptídeo Resultado: Insulina (51 aa: A Chain 21aa + B Chain 30aa) ```
3 Pontes Dissulfeto da Insulina:
- A7-B7; A20-B19 (Intracadeia) + A6-A11 (Intracadeia na Cadeia A)
GSIS (Glucose-Stimulated Insulin Secretion): ``` Glicose (>5mM) → Célula β → Glicocinase (GCK, Km ≈ 10mM = Sensor) → G6P → Glicólise → Krebs → ATP ↑ (Razão ATP/ADP ↑) → Fecha KATP (Canal de K⁺ Sensível a ATP: KIR6.2 + SUR1) → Despolarização de Membrana → Abre Canais Ca²⁺ Tipo-L (VDCC) → Ca²⁺ Intracelular ↑ → Exocitose dos Grânulos de Insulina ```
Efeito Incretina:
- GLP-1 + GIP (de Células L e K Intestinais após Refeição) → Receptores Gs nas Células β → cAMP → PKA → Potencializa Exocitose
- Explica Por Que Glicose Oral > Glicose IV (Mesmo Nível de Glicemia → Mais Insulina Oral)
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Receptor de Insulina: A Cascata de Sinalização
INSR (Tirosina Quinase RTK):
- Homodímero α₂β₂ (Ligado por Pontes SS entre α-Subunidades)
- Subunidades α (Extracelulares): Ligação da Insulina
- Subunidades β (Transmembrana + Domínio Tirosina Quinase Intracelular)
Ativação do Receptor: ``` Insulina + 2 α-subunidades → Mudança Conformacional → β-β Trans-fosforilação Tyr1158, Tyr1162, Tyr1163 (Loop de Ativação do β) Fosforiladas → Receptor Totalmente Ativo
IRS-1/2 (Insulin Receptor Substrates): IR-pTyr → Fosforila Múltiplos Tyr do IRS-1 → Plataforma de Acoplamento IRS-1-pTyr → Liga SH2 de p85 (Subunidade Regulatória da PI3K) ```
Via PI3K → AKT: ``` PI3K (p85/p110α) → Fosforila PIP₂ → PIP₃ PIP₃ → Recruta PDK1 + AKT à Membrana (via PH Domains) PDK1: Fosforila AKT Thr308 (Parcialmente Ativo) mTORC2 (Rictor): Fosforila AKT Ser473 (Totalmente Ativo) ```
Alvos Downstream de AKT:
| Alvo | Ação de AKT | Efeito Metabólico | |---|---|---| | AS160/TBC1D4 | Fosforila → Inativa GAP | Rab GTP → GLUT4 Vesículas → Membrana → ↑ Captação Glicose | | GSK3α/β | Fosforila Ser → Inativa | GS Ativa → ↑ Síntese Glicogênio | | TSC2 | Fosforila → Inativa | mTORC1 Ativo → ↑ Síntese Proteica | | FOXO1 | Fosforila → Núcleo Excluído | ↓ PEPCK, G6Pase → ↓ Gliconeogênese | | BAD | Fosforila Ser136 → Inativa | Sobrevivência Celular |
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GLUT4: A Translocação Dependente de Insulina
GLUT4 (SLC2A4) — Transportador Glicose no Músculo e Adiposo:
- 509 aa; 12 Domínios Transmembrana
- Em Repouso: ~90% em Vesículas Intracelulares (GSV = GLUT4 Storage Vesicles)
- Após Insulina/Exercício: Vesículas Fundem com Membrana Plasmática → GLUT4 na Superfície
Mecanismo de AS160: ``` AS160 (TBC1D4): GAP (GTPase Activating Protein) para Rab10/Rab14 Sem Insulina: AS160 Ativa → Rab10/14-GDP → GSVs Não Se Movem Com Insulina: AKT → pAS160(Thr642) → AS160 Inativa → Rab10/14-GTP → GSVs → MP ```
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Resistência à Insulina e DM2
Mecanismo Molecular da Resistência: ``` ↑ Ácidos Graxos Saturados (Palmitato, C16:0) ↓ DAG (Diacilglicerol) + Ceramida Acumulam em Músculo/Fígado ↓ PKCθ/ε, JNK1, IKKβ Ativados ↓ Fosforilam IRS-1 em Ser312/Thr307 → IRS-1 Dissociado do IR ↓ ↓ PI3K ↓ AKT → GLUT4 Não Transloca → Captação de Glicose Prejudicada ```
Resistência Hepática:
- AKT Não Fosforila FOXO1 → FOXO1 no Núcleo → Mais PEPCK + G6Pase → Mais Gliconeogênese
- Paradoxo: Insulina Ativa Lipogênese (via SREBP-1c/FASN) mesmo com PI3K Prejudicado → Esteatose Hepática
Progressão para DM2:
- Fase Inicial: Hiperinsulinemia Compensatória (Células β Trabalham Mais)
- Falha das Células β: Estresse do RE + Lipotoxicidade + Glucotoxicidade → Apoptose das Células β
- DM2: Insuficiência Relativa de Insulina + Resistência Periférica
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Referências
- Saltiel AR, Kahn CR. "Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism." *Nature.* 2001;414(6865):799–806.
- Petersen MC, Shulman GI. "Mechanisms of insulin action and insulin resistance." *Physiol Rev.* 2018;98(4):2133–2223.
- Banting FG, Best CH. "The internal secretion of the pancreas." *J Lab Clin Med.* 1922;7(5):251–266.
- Huang S, Czech MP. "The GLUT4 glucose transporter." *Cell Metab.* 2007;5(4):237–252.
- Samuel VT, Shulman GI. "The pathogenesis of insulin resistance: integrating signaling pathways and substrate flux." *J Clin Invest.* 2016;126(1):12–22.
- Khan AH, Pessin JE. "Insulin regulation of glucose uptake: a complex interplay of intracellular signalling pathways." *Diabetologia.* 2002;45(11):1475–1483.