1921: A Descoberta que Mudou a Medicina
Em 27 de julho de 1921, Frederick Banting e Charles Best — num laboratório improvisado da Universidade de Toronto — injetaram extrato pancreático de cão num cão diabético (com pâncreas ligado). A glicemia caiu. Era a insulina.
Em 11 de janeiro de 1922, Leonard Thompson, de 14 anos, moribundo com DM1, recebeu a primeira injeção em humanos — e sobreviveu. A insulina transformou uma doença que matava em meses numa doença crônica gerenciável. Banting e Macleod ganharam o Nobel de Fisiologia e Medicina em 1923 — um dos mais rápidos na história do Prêmio.
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Estrutura Molecular da Insulina
A insulina humana é um heterodímero de dois peptídeos ligados por pontes dissulfeto:
- Cadeia A: 21 aminoácidos (A1-A21) — inclui loop intracadeia (Cys6-Cys11)
- Cadeia B: 30 aminoácidos (B1-B30) — inclui hélice alfa central
- 2 pontes A-B: Cys7(A)-Cys7(B) e Cys20(A)-Cys19(B)
Precursores:
- Pré-pró-insulina (110 aa): Peptídeo sinal (24 aa) + pró-insulina (86 aa)
- Pró-insulina → PC1/3 + PC2 (convertases) → insulina (51 aa) + Peptídeo C (31 aa, conector)
Peptídeo C: Não tem função hormonal clássica, mas é marcador de secreção endógena de insulina:
- C-peptídeo normal: 0,9–3,0 ng/mL em jejum
- C-peptídeo em DM1: Indetectável (destruição de células beta) → confirma ausência de reserva endógena
- Insulina exógena: Não contém C-peptídeo → C-peptídeo baixo + insulina alta = uso exógeno
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Receptor de Insulina: O GPCR que Não É GPCR
O receptor de insulina (IR, INSR) é um receptor tirosina quinase (RTK) — não um GPCR:
- Estrutura: Heterotetrâmero α2β2 ligado por pontes dissulfeto:
- 2 subunidades α (extracelulares): Ligam a insulina - 2 subunidades β (transmembrana + citoplasmáticas): Domínio tirosina quinase
Ativação:
- Insulina → liga às 2 subunidades α (sítio de ligação bipartido)
- Mudança conformacional → ativa domínio TK das subunidades β
- Autofosforilação do IR em múltiplos resíduos Tyr (Tyr1158, Tyr1162, Tyr1163 no A-loop — mais Tyr972)
- IR ativado → fosforila IRS-1 e IRS-2 (Insulin Receptor Substrate)
Via IRS-1/PI3K/AKT — A Via de Captação de Glicose
- IRS-1 fosforilado → PI3K (p85/p110) recrutada → PIP3 (fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato)
- PIP3 → recruta AKT (PKB) + PDK1 → AKT fosforilado (Thr308 por PDK1, Ser473 por mTORC2)
- AKT → GLUT4: AS160 (TBC1D4) fosforilado → inibe RAB GAP → RAB10/14 ativo → GLUT4 transloca para membrana plasmática → captação de glicose
- AKT → GS (glicogênio sintase): Inibe GSK3 → GS ativa → síntese de glicogênio
Via RAS/MAPK — Crescimento e Proliferação
- IR → Grb2/SOS (via Shc) → Ras → Raf → MEK → ERK1/2 → crescimento celular
- Esta via é proeminente em células musculares lisas vasculares (relevância para aterosclerose em hiperinsulinemia)
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Evolução dos Análogos de Insulina
1era Geração: Insulina Animal (1922–1980s)
- Bovina (difere em 3 AAs do humano) e suína (difere em 1 AA — Ala30 em vez de Thr30)
- Problemas: Imunogenicidade + contaminantes → lipodistrofia, reações alérgicas
2a Geração: Insulina Humana Recombinante (1982+)
Humulin R (regular — insulina humana solúvel) e NPH (protamina + zinco → cristais → liberação lenta):
- Eli Lilly/Genentech: Primeira proteína recombinante humana aprovada (1982)
Limitações da insulina regular:
- Associação de hexâmeros em solução → lenta dissolução para monômeros → onset 30–45 min → precisa injetar 30 min antes da refeição (pacientes raramente fazem isso)
- NPH: Perfil absorção irregular (pico variável a 4–6h) → risco de hipoglicemia noturna
3a Geração: Análogos Rápidos (1996+)
Modificações na cadeia B para evitar hexamerização → absorção mais rápida:
- Lispro (Humalog®, 1996): Inversão de Pro28(B)-Lys29(B) → Lys28-Pro29 → menos tendência a hexamerizar → onset 10–15 min, pico 1h
- Aspart (NovoRapid®, 1999): Asp28(B) (em vez de Pro28) → carga negativa repele dímeros → onset 10–15 min
- Glulisina (Apidra®, 2004): Lys3(B)+Glu29(B) → onset 10–15 min
Análogos Ultra-Rápidos (2017+)
- Fiasp (faster aspart): Aspart + niacinamida + L-arginina → onset 2–4 min mais rápido que aspart
- Lyumjev (lispro-aabc): Lispro + citrato + treprostinil → absorção imediata
Análogos Basais de Longa Duração
- Glargina (Lantus®, 2000): Extensão C-terminal + 2 Arg extras + Asp21→Gly21 → precipita no pH fisiológico (após injeção SC) → absorção lenta sem pico, 24h
- Detemir (Levemir®, 2004): Ligação de ácido mirístico (C14) a Lys29(B) → albumina sérica se liga → reservatório → 12–20h
- Degludeca (Tresiba®, 2012): Modificação que forma multihexâmeros no SC → reservatório de absorção lenta → >42 horas de duração → mais flexível e menos variabilidade (pode injetar em diferentes horários)
Insulina Inalada
- Afrezza (MannKind Corp., FDA 2014): Insulina inalada via inalador Technosphere® → absorção por alveolo → onset 12–15 min, duração 1,5–3h
- Para refeições → evita injeção prandial (DM1 e DM2)
- Limitação: Contraindicado em DPOC, asma; menos acurado em dose
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Insulina Semanal: A Próxima Geração
Icodec (Novo Nordisk — NDA aceito FDA 2024):
- Insulina basal semanal (1× por semana)
- Modificações: Ácido graxo longo ligado → albumina → meia-vida 196h (~8 dias)
- Estudo ONWARDS: Similar a degludeca em controle glicêmico + mais conveniente (semanal)
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Referências
- Banting FG, Best CH. "The internal secretion of the pancreas." *J Lab Clin Med.* 1922;7:251–266.
- Adams TE, et al. "Structure and function of the type 1 insulin-like growth factor receptor." *Cell Mol Life Sci.* 2000;57(7):1050–1093.
- Hirsch IB. "Insulin analogues." *N Engl J Med.* 2005;352(2):174–183.
- Zinman B, et al. "Degludec insulin in combination with insulin aspart in type 1 diabetes." *Diabetes Care.* 2012;35(11):2226–2232.
- Heise T, et al. "Once-weekly insulin icodec vs once-daily insulin glargine U100 in type 2 diabetes." *NEJM Evid.* 2022;1(7).
- Katzung BG, et al. *Basic and Clinical Pharmacology.* 15th edition. McGraw-Hill, 2021. Chapter 41.