LLA-B adulta — biologia, citogenética e desafio terapêutico
LLA (Leucemia Linfoide Aguda) de linhagem B: LLA é o câncer hematológico mais comum em crianças (ALL peak 2-5 anos, 80% são B, cura ~90%). Em adultos: incidência bimodal com segundo pico após 50 anos. Adultos têm pior prognóstico (cura ~40-50%) vs. crianças. Razões: mais frequente a Philadelphia cromossomo (Ph+), biologia mais agressiva, menos tolerância à quimioterapia intensiva.
Subtipos citogenéticos de LLA-B adulta: Ph+ (BCR-ABL1): ~30% dos adultos LLA-B. ANTES dos TKIs: pior prognóstico. COM TKIs (imatinibe, dasatinibe, ponatinibe) + quimio/VINCI: prognóstico melhorou (CR 95%+, candidatos a TCH-alo). Ph-like (BCR-ABL1-like): ~25% adultos. Mesmo perfil transcripcional de Ph+ mas sem t(9;22). Muitos têm CRLF2, ABL1 class fusions, JAK2 mutations → podem responder a TKIs ou ruxolitinibe. t(4;11)/KMT2A-AFF1: 20-30% adultos jovens. Pior prognóstico, TCH-alo em CR1. t(12;21)/ETV6-RUNX1: 25% crianças mas raro em adultos. Bom prognóstico. Hiperdiploidia (>50 cromo): bom prognóstico, sensível a mercaptopurina/MTX. Hipodiploidia (<44 cromo): pior, alta intensidade terapêutica. B-other (sem alteração recorrente): heterogêneo.
Tratamento de 1ª linha em adultos LLA-B Ph-: Hyper-CVAD (A: ciclofosfamida/vincristina/doxorrubicina/dex; B: MTX/citarabina) alternados × 8 ciclos. VINCI-1 regime. Pediatric-inspired protocols (Dana Farber, CALGB 10403): melhores resultados em adultos jovens (<39 anos) por mais asparaginase, maior dose de MTX. CR1 em >90%, mas recidiva em 40-50%.
O problema da LLA recidivada/refratária (r/r) adulta: Pré-2016: resgate com quimio (VP-16, citarabina alta dose, ifosfamida): CR2 ~30-40% mas SG mediana <4 meses. TCH-alo em CR2 é curativo potencial (~30-40%), mas maioria não chega ao transplante por progressão/toxicidade.
Inotuzumabe ozogamicina (INO-VATE) — ADC anti-CD22 em LLA-B r/r
Inotuzumabe ozogamicina (Besylam®/Besylate, CMC-544, InO): ADC: anticorpo anti-CD22 humanizado + calicheamicina γ1I (γ1-calicheamicina) ligada por linker hidrolisável de ácido hidrazona. CD22: expresso em >90% das LLA-B → alvo quase universal. Calicheamicina: antibiótico natural extremamente citotóxico → entra no núcleo → quebras de dupla fita de DNA → apoptose. Dose: 0,8 mg/m² D1 + 0,5 mg/m² D8/D15 ciclo 1 → 0,5 mg/m² D1/8/15 ciclos subsequentes. Dose fracionada: reduz VOD hepática vs. dose única.
INO-VATE (Kantarjian et al., NEJM 2016) — inotuzumabe vs. quimio padrão em LLA-B r/r: 326 pacientes LLA-B r/r adultos. Inotuzumabe vs. investigador-quimio (FLAGS, MIVAC, Hyper-CVAD mini).
CR/CRi (remissão completa): 80,7% vs. 29,4% (P<0,001). MRD negatividade (CMF ≤10⁻⁴) entre os CR: 78,4% vs. 28,1%. SLP: 5,0 vs. 1,8 meses (HR 0,45; P<0,001). SG: 7,7 vs. 6,7 meses (HR 0,75; P=0,04) — benefício modesto em SG mas alto em ponte para transplante.
TCH-alo pós-CR: 41% com inotuzumabe vs. 11% com quimio → mais pacientes alcançaram transplante (objetivo principal).
Aprovação FDA: agosto 2017 para LLA-B r/r adulta.
Toxicidade crítica — VOD (Veno-Occlusive Disease) hepática: VOD/SOS (Hepatic Veno-Occlusive Disease / Sinusoidal Obstruction Syndrome): complicação mais temida — incidência 11-13% nos pacientes que vão ao TCH-alo após inotuzumabe (vs. 1% no braço quimio). VOD fatal em ~50% dos casos. Mecanismo: calicheamicina tem hepatotoxicidade sinusoidal cumulativa que piora com o condicionamento do TCH-alo. Medidas preventivas: UDCA (ácido ursodesoxicólico) profilático durante e após InO. Limite de 2 ciclos de InO pré-TCH idealmente. Evitar condicionamento com Bu/Cy (usar Bu/Flu ou TBI-based). Defibrotida (tratamento de VOD severo): único aprovado para VOD com disfunção multiorgânica (FDA, 2016).
Blinatumomabe (TOWER) — BiTE anti-CD19/CD3 em LLA-B r/r e MRD+
Blinatumomabe (Blincyto®, AMG-103): BiTE® (Bispecific T-cell Engager): molécula bispecífica de anticorpos de cadeia simples (scFv) fundida por linker flexível. Uma metade liga CD19 (B células tumorais/normais), a outra liga CD3ε (T células do paciente). Aproxima T células ao tumor → liberação de granzimas/perforinas → morte da célula tumoral independente de MHC. Não requer CD22 (diferente de inotuzumabe), não usa quimioterapia. Dose: infusão contínua IV por 28 dias de cada ciclo de 42 dias. Doses baixas na semana 1 para minimizar CRS: 9 μg/dia → 28 μg/dia.
TOWER (Kantarjian et al., NEJM 2017) — blinatumomabe vs. quimio em LLA-B Ph- r/r: 405 pacientes LLA-B Ph- r/r adultos. Blinatumomabe vs. quimio padrão (FLAG-Ida, Hyper-CVAD mini, VACI, outros).
CR/CRi: 39% vs. 13% (P<0,001). MRD-negativo entre respondedores: 76%. SG: 7,7 vs. 4,0 meses (HR 0,71; P=0,01). SLP: 3,7 vs. 2,9 meses (HR 0,57).
Aprovação FDA: dezembro 2014 (acelerada), 2017 (regular).
Blinatumomabe em MRD+ (BLAST — doença residual mínima positiva): LLA-B em RC morfológica mas MRD positivo (CMF ≥10⁻³): muito alto risco de recidiva. BLAST (estudo de fase II): blinatumomabe em LLA-B Ph- MRD+ em RC. MRD negativação: 78%. SG melhorou vs. histórico. Aprovação FDA: julho 2018 para LLA-B adulta MRD+ (1ª indicação de MRD como endpoint na LLA).
Blinatumomabe em LLA-B Ph+ r/r: Estudos de fase II combinando blinatumomabe + ponatinibe (inibidor BCR-ABL potente) em Ph+ r/r: ORR excelente (~85%). Sem quimioterapia tradicional!
E1910 (ECOG-ACRIN) — blinatumomabe consolidação em LLA-B adulta Ph- não-recidivada: 488 pacientes LLA-B Ph- adultos em RC MRD+ ou MRD- após quimio consolidação → randomizados blinatumomabe × 4 ciclos ou sem blinatumomabe. SG a 3 anos: 85% vs. 68% (HR 0,43; P=0,003) — melhora de SG 17% absoluto. Aprovação FDA: outubro 2023 para LLA-B adulta Ph- em RC após quimio de consolidação.
CAR-T CD19 em LLA-B — tisagenlecleucel pediátrico (ELIANA) e adulto (JULIET)
CAR-T CD19 em LLA — coberto em artigo C295, recapitulação breve: Tisagenlecleucel (Kymriah®, tisa-cel): CAR-T CD19 de fabricação autóloga (linfócitos T do próprio paciente + vetor lentiviral CD19 CAR com co-estimulação 4-1BB).
ELIANA (fase II pediátrica): 107 crianças/adolescentes com LLA-B r/r ≥2 linhas ou pós-TCH-alo. CR: 81%. EFS (sobrevida livre de eventos) 12 meses: 50%. SG 12 meses: 76%. Aprovação FDA: agosto 2017 — primeiro CAR-T aprovado no mundo.
JULIET (fase II adultos): 93 adultos DLBCL r/r (não LLA-B adulta). ORR: 52%.
Em LLA-B adulta r/r: dados de tisagenlecleucel em adultos são menores. Axicabtagene ciloleucel em LLA adulta: dados emergindo.
Sequência atual em LLA-B r/r adulta: 1ª recidiva: blinatumomabe OU inotuzumabe (dependendo de CD22 e contexto). Pós-InO ou pós-blinatumomabe: CAR-T CD19 (tisagenlecleucel ou outros) → TCH-alo se elegível. Ph+: ponatinibe + blinatumomabe, ou TKI + quimio → TCH-alo.
Toxicidades específicas de blinatumomabe: CRS (Síndrome de liberação de citocinas): febre, hipotensão, SpO2 ↓. Grau 3-4 em ~4-6% (menos que CAR-T porque é dose controlável por infusão). Manejo: tocilizumabe 8 mg/kg IV (bloqueio IL-6R). ICANS (neurotoxicidade imune): confusão, fala arrastada, crise epiléptica. Grau 3-4 em ~10-15%. Interromper infusão, dexametasona. Menor risco de CRS fatal vs. CAR-T mas ainda monitorar na semana 1. Infecção: período de aplasia/hipogamaglobulinemia (CD19-naive B cells são destruídas → sem Ig nova). IVIG q3-4 semanas se IgG <400 mg/dL.