## Sistema Complemento: Visão Geral
``` SISTEMA COMPLEMENTO (= "COMPLEMENTA" Anticorpos!): COMPONENTES: ~50 Proteínas Plasmáticas + Membrana (= Produzidas Principalmente Fígado!) FUNÇÃO: 1. OPSONIZAÇÃO: C3b Liga Antígeno → Macrófago/Neutrófilo Tem CR1 (C3b-Receptor) → FAGOCITOSE! 2. QUIMIOTAXIA: C3a + C5a (= ANAFILATOXINAS!) → Recrutam Neutrófilos/Macrófagos! + Inflamação! 3. LISE CELULAR: MAC (C5b-9 = POROS Na Membrana = LISE OSMÓTICA!) 4. ELIMINAÇÃO COMPLEXOS IMUNES: C1q + C4b Ligam CI → CR1 Em Eritrócito → Fígado Remove! (= Falha Nisto = LES = CI Acumulam Em Rins/Pele/Articulações!)
3 VIAS DE ATIVAÇÃO (= TODAS Convergem Para C3 → C3b!): VIA CLÁSSICA (= ANTICORPO DEPENDENTE!): ATIVADORES: IgM (= Mais Eficiente = 1 Molécula!), IgG (IgG3 > IgG1 > IgG2) Ig Liga Ag → Região Fc IgM/IgG → LIGA C1q! C1q (= "Reconhecimento" = 6 Cabeças Globulares Que Ligam Fc!) + C1r + C1s → C1 Complexo ATIVA → C1s Cliva C4 (→ C4a + C4b) E C2 (→ C2a + C2b) → C4b + C2a = C3 CONVERTASE VIA CLÁSSICA! (= C4b2a) → C3 CONVERTASE + C3b = C5 CONVERTASE! (= C4b2a3b)
VIA LECTINA (= SIMILAR CLÁSSICA = SEM ANTICORPO!): ATIVADORES: MANNOSE Em Bactérias/Fungos Liga MBL (MANNOSE-BINDING LECTIN!) MBL → Liga MASP1 + MASP2 (= "C1r/s-Like" Estrutura Similar) MASP2 → Cliva C4 + C2 → C3 Convertase = C4b2a (= IGUAL VIA CLÁSSICA!) FICOLINAS (Ficolin-1/2/3): Ligam GlcNAc → Ativam Via MASP = Similar MBL FUNÇÃO: Defensiva PRECOCE (Antes Anticorpos!) = 1ª Linha Vs Bactérias!
VIA ALTERNATIVA (= AMPLIFICAÇÃO + NÃO-ESPECÍFICA!): ATIVAÇÃO "TICK-OVER" C3 (= C3 HIDROLISA ESPONTANEAMENTE → C3(H₂O) = C3i!): C3(H₂O) + Fator B → Complexo + Fator D Cliva B → C3(H₂O)Bb = "Initiation C3 Convertase" → Cliva C3 → C3b! C3b Liga Qualquer Superfície (Bact, Fungo, Célula Normal): SUPERFÍCIE ALVO: C3b + Fator B (Properdina Estabiliza!) → Fator D Cliva B → C3bBb = C3 CONVERTASE VIA ALT! C3 CONVERTASE VA (C3bBb) → ↑↑↑ C3 → ↑↑↑ C3b (= AMPLIFICAÇÃO!) = "FEEDBACK LOOP POSITIVO" = 1 Molécula C3b → Gera MILHARES C3b! C3bBb3b = C5 CONVERTASE VIA ALT! POR QUE NÃO ATACA CÉLULAS PRÓPRIAS? → REGULADORES NA MEMBRANA (CD55/DAF + CD59 + MCP/CD46 + Factor H!) Bactérias = SEM REGULADORES → C3b Acumula → Ativa → LISE! ```
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## Via Terminal: MAC e Regulação
``` VIA TERMINAL (= MESMA Para Todas 3 Vias!): C5 CONVERTASE (= C4b2a3b Via Cl/Lect OU C3bBb3b Via Alt): C5 → C5a (ANAFILATOXINA MAIS POTENTE! = Quimiotaxia + ↑Permeabilidade + Mastócito!) + C5b MAC FORMAÇÃO (C5b-9!): C5b + C6 → C5b6 + C7 → C5b67 (Agora Lipofílico! → Insere Na Membrana!) + C8 → C5b678 (Pequenos Poros!) + C9 (×12-18 Moléculas!) → C5b-9 MAC! = POROS GRANDES (= ~10nm!) → ÁGUA+SAIS ENTRAM → LISE! CÉLULAS LISADAS: Bactérias G-! (G+ Resistente = Parede Grossa!), Hemácias (Próprias Se Sem Regulador!), Enveloped Viruses, Células Tumorais!
ANAFILATOXINAS (C3a, C4a, C5a): C5a (= MAIS POTENTE!): Receptor: C5aR1 (CD88) Em Neutrófilos, Macrófagos, Mastócitos! EFEITOS: ↑↑ Quimiotaxia (PMN!), ↑Degranulação Mastócito (Histamina!), ↑IL-1/TNF/IL-6! PAPEL SEPSE: ↑↑C5a → Disfunção PMN (Paradoxalmente Inibem!) = IMUNOPARALISIA Em Sepse! C3a: Similar C5a Mas Menos Potente, ↑Contração Músculo Liso!
REGULAÇÃO COMPLEMENTO (= CRÍTICA! = SEM = AUTOATAQUE!): INIBIDORES PLASMÁTICOS: C1-INIBIDOR (C1-INH = Serpin!): Liga COVALENTEMENTE C1r E C1s (Via Clássica) + MASP1/2 (Via Lectina)! TAMBÉM: Liga Calicreína + Fator XIIa (= CONTROLA Sistema Cinina-Bradicinina!) DEFICIÊNCIA C1-INH = ANGIOEDEMA HEREDITÁRIO (HAE)! = Bradicinina↑ = Edema! FACTOR I (= Protease = INATIVA C3b E C4b!): Requer Co-Fatores (Factor H, MCP, CR1!) C4BP (C4-Binding Protein): Liga C4b → Factor I Inativa C4b → ↓C3 Convertase Via Cl! FACTOR H: Liga C3b (Via Alternativa!) → ↑Factor I Atividade → ↓C3b Disponível! TAMBÉM: COMPETE COM FACTOR B Para Ligar C3b! REGULADORES MEMBRANA (= Protegem CÉLULAS PRÓPRIAS!): CD55 / DAF (Decay Accelerating Factor): Acelera DISSOCIAÇÃO C3 Convertases (C4b2a E C3bBb)! = ↓Atividade Convertase! UBÍQUO Em Células Hematopoéticas + Endotélio! MCP / CD46 (Membrane Cofactor Protein): Co-Fator Para Factor I → ↑Clivagem C3b/C4b! Celulas Quase Todas Nucleadas! CD59 (= "PROTECTINA"!): Liga C5b678 (No Passo Pré-MAC!) → IMPEDE Inserção C9 → SEM MAC! MAIS IMPORTANTE PROTETOR Em HEMÁCIAS! DEFICIÊNCIA COMBINADA CD55+CD59 (= Via Âncora GPI = PIG-A Mut!): HPN! ```
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## Doenças do Complemento
``` DOENÇAS POR DEFICIÊNCIA COMPLEMENTO:
DEFICIÊNCIA C1q, C2, C4 (VIA CLÁSSICA!): C2 (= MAIS COMUM DEFICIÊNCIA COMPLEMENTO HLA!): RESULTA EM: ↑LUPUS E LÚPUS-LIKE! (= Clareamento Deficiente CI → Autoimunidade!) TAMBÉM: ↑Infecções Piogênicas (Cápsuladas Strep/H.influenzae) LÓGICA: Via Clássica = Remove Complexos Imunes + Regula Autotolerância! C1q DEFICIÊNCIA RARA: 90% Desenvolvem LES-Like = Mais Grave!
DEFICIÊNCIA C3: MAIS GRAVE! = ↑↑↑ INFECÇÕES PIOGÊNICAS ENCAPSULADAS GRAVES! (= S.pneumoniae, H.influenzae tipo B, N.meningitidis) = C3b = PRINCIPAL OPSONINA! Sem C3b = Sem Opsonização! TAMBÉM: ↑Infecções Fungos, ↑Parasitas! MEMBRANOPROLIFERATIVA GN (= MPGN Tipo II = "DENSE DEPOSIT DISEASE" = Complemento Via Alt Ativado!)
DEFICIÊNCIA C5-C9 (VIA TERMINAL! = MAC DEFICIENTE!): NEISSERIA (GONOCOCO E MENINGOCOCO) INFECÇÃO RECORRENTE!!! (= CARACTERÍSTICO!) Meningococcal Disease > 1× = INVESTIGAR DEFICIÊNCIA C5-C9! LÓGICA: Neisseria G- (= MAC-Sensível!) = Principal Defesa = MAC! Sem MAC = ↑N.meningitidis! VACINAS MENINGOCÓCICAS OBRIGATÓRIAS Em Deficientes Terminal!
DEFICIÊNCIA FATOR D E PROPERDINA: Via Alternativa Comprometida = ↑Infecções Encapsuladas (Similar C3!) Properdina Deficiente: Meningococcemia Fulminante Especialmente Jovens!
ANGIOEDEMA HEREDITÁRIO (HAE = HEREDITARY ANGIOEDEMA!): DEFICIÊNCIA OU DISFUNÇÃO C1-INH! TIPO 1 (= 85% = Baixo Nível + Baixa Função C1-INH!) TIPO 2 (= 15% = Nível Normal Mas Função ↓!) TIPO 3 (= ESTROGÊNIO DEPENDENTE = MULHERES! = Mutação FXII!) = C1-INH Normal! FISIOPATOLOGIA: C1-INH ↓ → Calicreína Não Inibida → ↑Bradicinina (Não Histamina!) → Edema! = EDEMA NÃO ALÉRGICO! NÃO RESPONDE ANTI-HISTAMÍNICO OU ADRENALINA! CLÍNICA: Episódios Recorrentes Edema (Abdome, Membros, Laringe = FATAL!) GATILHOS: Trauma, Cirurgia, Estrogênio, Estresse, Inibidores ECA (↑Bradicinina!) LABS: C4 ↓ (= SEMPRE BAIXO = Melhor Screening!), C1q NORMAL (≠ LES C1q↓), CH50 ↓ TRATAMENTO AGUDO: C1-INIBIDOR CONCENTRADO (Berinert!) OU ICATIBANT (Anti-B2R!) OU ECALLANTIDE (Anti-Calicreína!) PROFILAXIA CURTO PRAZO: C1-INH Concentrado Pré-Procedimento OU Plasma Fresco Congelado PROFILAXIA LONGO PRAZO: DANAZOL (↑C1-INH = Mas Muitos EAs!), BEROTRALSTAT (Anti-Calicreína VO = 2020!), LANADELUMABE (Anti-Calicreína SC = MONTHLY!), C1-INH SC Longo Prazo (HAEGARDA!)
HPN (HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA!): FISIOPATOLOGIA: Mutação PIG-A (= Gene X-Ligado = Codifica GPI-ÂNCORA!) GPI-Âncora Defeituosa → CD55 (DAF) + CD59 AUSENTES Em Células Hematopoéticas! SEM CD55/CD59 → MAC Não Regulado Em Hemácias Próprias → HEMÓLISE INTRAVASCULAR! CLÍNICA: HEMOGLOBINÚRIA (Urina Escura = Manhã! = Acumulação Noturna) ANEMIA HEMOLÍTICA CRÔNICA (↑BI + ↓Haptoglobina + ↑LDH!) TROMBOSE (= DVT, Budd-Chiari!) = PRINCIPAL CAUSA MORTE! (75% Trombose!) = Ativação Plaquetária Via Complemento + ↓Óxido Nítrico (Hemoglobina Livre Liga NO!) DIAGNÓSTICO: CITOMETRIA DE FLUXO (= CD55/CD59 AUSENTES Em Hemácias E PMN = PADRÃO OURO!) Ham Test (Acidificado = Antigo), Sucrose Test (= Obsoletos!) TRATAMENTO: ECULIZUMABE (SOLIRIS = ANTI-C5 MONOCLONAL!): C5 Não Clivado → Sem C5a + Sem MAC → Sem Hemólise + Sem Trombose! ↓93% Eventos Trombóticos + ↓Hemoglobinúria + ↑Qualidade Vida! REQUER VACINA MENINGOCÓCICA (C5-C9 Bloqueado = ↑Risco Neisseria!) RAVULIZUMABE (ULTOMIRIS = Anti-C5 Ação Longa = Q8 Semanas!): Mais Cômodo Que Eculizumabe (Q2W) IPTACOPAN (Anti-Fator B = Via Alternativa!): ORAL! = FDA 2023! = Alternativa Para Anemia Residual
aHUS (SÍNDROME HEMOLÍTICA URÊMICA ATÍPICA!): Via Alternativa Desregulada (↓Factor H, I, CD46 OU Mutação CFHR! OU Anti-FH Ac!) = Tromboses Microvasculares → MAHA + Trombocitopenia + IRA! = ≠ STEC-HUS (= Típico = Shiga Toxina!) TRATAMENTO: ECULIZUMABE = MUDOU PROGNÓSTICO! (Sem = 50% ESRD Em 1 Ano; Com = ↓↓ ESRD) ```
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## Referências
1. Ricklin D, et al. "Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis." *Nat Immunol.* 2010;11(9):785–797. 2. Parker C, et al. "Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria." *Blood.* 2005;106(12):3699–3709. 3. Rother RP, et al. "Discovery and development of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria." *Nat Biotechnol.* 2007;25(11):1256–1264. 4. Cicardi M, Zuraw BL. "Angioedema due to bradykinin dysregulation." *J Allergy Clin Immunol.* 2018;141(3):811–819. 5. Walport MJ. "Complement — first of two parts." *N Engl J Med.* 2001;344(14):1058–1066.