Linfócitos T CD4+: Ativação e Diferenciação
Os Três Sinais da Ativação de Células T
``` Sinal 1: TCR + MHC-II (Peptídeo) + CD3 (ITAMs) → Lck → ZAP-70 → LAT → PLC-γ → IP3 → Ca²+ → NFAT (Via Ca²+/Calcineurina) → DAG → PKCθ → IKK → NF-κB → Ras → ERK → AP-1
Sinal 2 (Coestimulação): CD28 + B7 (CD80/86) → PI3K → Akt → Sobrevivência! SEM Sinal 2 = ANERGIA!
Sinal 3: IL-2 (Autócrino) → IL-2R → JAK1/3/STAT5 → Proliferação
CTLA-4: Compite com CD28 por B7 (Maior Afinidade!) → Freia Ativação → Checkpoint Imune → Ipilimumabe (Anti-CTLA-4 = ICI) = Remove Freio → Abatacepte (CTLA4-Ig = Liga B7 = Menos Sinal 2) = Tolerância (AR) ```
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Subsets de Células T CD4+
| Subset | Indutores | Fatores Transcrição | Citocinas Produzidas | Função | Doença Alvo | |---|---|---|---|---|---| | Th1 | IL-12, IFN-γ | STAT4, T-bet | IFN-γ, TNF | Imunidade Celular, Mac Ativação | AR, Crohn | | Th2 | IL-4, IL-2 | STAT6, GATA-3 | IL-4, IL-5, IL-13 | IgE, Eosinófilos, Alergia | Asma, DA, Rinite | | Th17 | IL-6, TGF-β, IL-23 | STAT3, RORγt | IL-17A, IL-17F, IL-22 | Neutrófilos, Anti-Fúngico | Psoríase, AS, Espondiloartrite | | Treg | TGF-β, IL-2 | Foxp3 | IL-10, TGF-β | Supressão Imune | IPEX (Mutação Foxp3) | | Tfh | IL-6, IL-21 | BCL6 | IL-21, IL-4 | Germinal Center, Class Switch | Lúpus, Sjögren |
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Via Th17 e Biológicos
``` Th17 = IL-6 + TGF-β (Naive) + IL-23 (Manutenção) → STAT3 → RORγt → IL-17A + IL-17F → IL-17RA/RC → Fibroblastos/Queratinócitos → Recrutam Neutrófilos
PATOLOGIA: Psoríase (IL-17A++ → Keratinocytes Hiperproliferam) Espondilite Anquilosante/Artrite Psoriásica Doença de Crohn (Th1+Th17)
BIOLÓGICOS ANTI-IL-17: Secuquinumabe (Anti-IL-17A, Cosentyx): MEASURE-1 (AS): ACR20 61.0% vs 28.7% FIXTURE (Psoríase): PASI-75 77.1% vs 44.4% Ixequizumabe (Anti-IL-17A, Taltz): Similar ao Secuquinumabe
ANTI-IL-23: Guselcumabe/Risanquizumabe → Anti-p19 IL-23 Inibe só Th17 (Não Th1) → Eficácia Psoríase Ustecinumabe → Anti-p40 IL-12/23 (Inibe Th1+Th17) → Crohn + Psoríase (STELLAR-1: 53.0% Remissão) ```
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Via Th2 e Doenças Atópicas
``` IL-4 → STAT6 → GATA-3 → Mais IL-4 (Loop+) IL-4 + IL-13 → B cells → Class Switch para IgE → Células Caliciformes (Muco) → Contração Músculo Liso IL-5 → Eosinófilos (Produção e Sobrevivência)
DUPILUMABE (Anti-IL-4Rα = Bloqueia IL-4 e IL-13!): Dermatite Atópica: SOLO-1 + SOLO-2 (38% Remissão vs 10%) Asma: QUEST (Eosinofílica: ↓45% Exacerbações) Rinossinusite Crônica com Pólipo Nasal (FDA 2019) Esofagite Eosinofílica (FDA 2022)
MEPOLIZUMABE (Anti-IL-5): Asma Eosinofílica ↓53% Exacerbações BENRALIZUMABE (Anti-IL-5Rα): Kill Eosinófilos (ADCC) LEBRIKIZUMABE/TRALOKINUMABE (Anti-IL-13): DA ```
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Treg e Tolerância Imune
``` Treg Natural (tTreg): Timo, Foxp3+, Inibe Auto-Reactivos Treg Periférico (iTreg): Periféria, TGF-β + IL-2 Induz
Foxp3 (X-Linked, FOXP3 = Xp11.23): IPEX Syndrome: Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked = Mutação FOXP3 → Sem Tregs → Auto-imunidade Multissistêmica (DM1 Neonatal + Doença Inflamatória Intestinal)
Mecanismos Supressores Treg: IL-10 (Suprime APCs, Th17) TGF-β (Suprime Th1/Th2) IL-35 (IL-12p35/EBI3 = Dimero, Suprime Th17) CTLA-4 (Compite B7 mesmo em Treg!) CD25 (IL-2R Alta Afinidade: Consomem IL-2 → Privam Tefetores) ```
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Referências
- Zhu J, Paul WE. "CD4 T cells: fates, functions, and faults." *Blood.* 2008;112(5):1557–1569.
- Veldhoen M. "Interleukin 17 is a chief orchestrator of immunity." *Nat Immunol.* 2017;18(6):612–621.
- Weidinger S, et al. "Dupilumab in atopic dermatitis." *N Engl J Med.* 2018;378(24):2313–2325.
- Bennett CL, et al. "The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3." *Nat Genet.* 2001;27(1):20–21.
- McInnes IB, et al. "Secukinumab, a human anti–interleukin-17A monoclonal antibody, in patients with psoriatic arthritis." *N Engl J Med.* 2015;373(14):1329–1339.