Imunoglobulinas: A Estrutura do Reconhecimento Antigênico
Anatomia de um Anticorpo
Estrutura Básica (IgG): ``` 2 Cadeias Pesadas (γ, ~50kDa cada) + 2 Cadeias Leves (κ ou λ, ~25kDa cada) = Tetrâmero Simétrico de ~150kDa
Domínios de Cadeia Pesada: VH → CH1 → [Hinge] → CH2 → CH3
Domínios de Cadeia Leve: VL → CL
Fragmentos: Fab = VH+CH1 + VL+CL → 1 Sítio de Ligação a Antígeno Fc = CH2+CH3 × 2 → Efetora (FcRs, Complemento, FcRn) ```
CDRs (Complementarity Determining Regions):
- 3 CDRs por Cadeia Variável = 6 CDRs por Sítio de Ligação
- CDR3 = Mais Diversa (Formada na Junção V-D-J)
- CDRs Formam o Parátopos (Que Liga o Epítopo)
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As 5 Classes de Anticorpos
| Classe | Cadeia Pesada | Estrutura | Concentração | Função Chave | |---|---|---|---|---| | IgG | γ (1/2/3/4) | Monômero | ~12 mg/mL | Opsonização, ADCC, Placenta | | IgA | α (1/2) | Dímero (mucosa) | ~2 mg/mL | Imunidade Mucosa, sIgA | | IgM | μ | Pentâmero (10 sítios) | ~1 mg/mL | 1ª Resposta, Complemento | | IgE | ε | Monômero | <0,001 mg/mL | Alergia, Anti-Parasita | | IgD | δ | Monômero | Traço | BCR Naïve |
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Geração da Diversidade: 3 Mecanismos
1. Recombinação V(D)J (RAG1/RAG2): ``` DNA Germline: V1-V40 | D1-D27 | J1-J6 | Cμ Cδ Cγ3 Cγ1 Cα1 Cγ2 Cγ4 Cε Cα2 (Locus IgH) RAG1/RAG2 → Reconhece RSS (12/23 Rule) → DSB → NHEJ (Ku70/80 + DNA-PKcs) TdT (Terminal Deoxynucleotidyl Transferase) → Adiciona N-Nucleotídeos na Junção = CDR3 = Região Mais Diversa (V-D-J Junction)
Diversidade Combinatorial: ~4,6 × 10⁶ possibilidades de Heavy Chain apenas = Pré-Imune: ~10¹⁰ clones B distintos! ```
2. Hipermutação Somática (SHM) — No Centro Germinativo: ``` Após Ativação por Antígeno → Células B → Centro Germinativo (Linfonodo) AID (Activation-Induced Cytidine Deaminase): Desamina Citosinas na Região Variável (fita ssDNA durante Transcrição) C → U → Reparado Erroneamente → Mutações em CDRs
Taxa: ~10⁻³ Mut/bp/Divisão (10⁶× Mais Rápido que Genoma Normal!) Seleção: Clones com Maior Afinidade → Sobrevivem (Via CD40L/FDC) = AFFINITY MATURATION: Anticorpos Ficam Mais Afinados ao Antígeno ```
3. Class Switch Recombination (CSR): ``` AID → Desamina C em Regiões Switch (Sμ → Sγ1, etc.) DSBs → NHEJ → Loop Deletado → Novo Isótipo
Sinais Requeridos: CD40L (T) + Citocina Específica: IL-4/IL-13 → IgE + IgG4 TGF-β + IL-5 → IgA IFN-γ → IgG1 + IgG3 ```
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IgG Subclasses: Diferenças Clinicamente Relevantes
IgG1: Alta ADCC (FcγRIIIa/CD16); Maioria dos mAbs Terapêuticos IgG2: Baixa ADCC; Resposta a Polissacarídeos (Vacinas); Denosumabe IgG3: Maior Hinge (15 Pontes S-S); Mais ADCC; T½ Menor (7 dias por FcRn Diferente) IgG4: Mínima ADCC; Fab-Arm Exchange (Se Rearranja com Outro IgG4 → Bispecífico Natural); Dupilumabe, Pembrolizumabe
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IgE e Alergia: O Mecanismo
Sensibilização: ``` Primeiro Contato com Alérgeno → AID + IL-4/IL-13 → CSR → IgE Produzida IgE Específica Liga FcεRI em Mastócitos (SENSIBILIZAÇÃO) = Mastócitos Armados, Mas Sem Degranulação Ainda ```
Reação Alérgica (Re-Exposição): ``` Alérgeno Ponteia 2 IgEs em FcεRI → Cross-Linking → Mastócito Ativado → Desgranulação (Histamina, Triptase, Heparina) → Reação Imediata (15min) → Leucotrienos + Prostaglandinas (Tardio, 6-24h) ```
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Referências
- Schroeder HW Jr, Cavacini L. "Structure and function of immunoglobulins." *J Allergy Clin Immunol.* 2010;125(2 Suppl 2):S41–52.
- Tonegawa S. "Somatic generation of antibody diversity." *Nature.* 1983;302(5909):575–581.
- Muramatsu M, et al. "Class switch recombination and hypermutation require activation-induced cytidine deaminase (AID), a potential RNA editing enzyme." *Cell.* 2000;102(5):553–563.
- Ravetch JV, Bolland S. "IgG Fc receptors." *Annu Rev Immunol.* 2001;19:275–290.
- Bur KL. "Structural insights into IgE-FcεRI interactions." *Annu Rev Immunol.* 2006;24:247–274.
- Victora GD, Nussenzweig MC. "Germinal centers." *Annu Rev Immunol.* 2012;30:429–457.