## Imunidade Inata
``` RESPOSTA IMUNE INATA (= PRIMEIRA LINHA = 0-96H = SEM ESPECIFICIDADE CLONAL!): COMPONENTES: 1. BARREIRAS FÍSICAS: PELE (= Barreira Mecânica!) + Muco Respiratório + Cílios (Escada Mucociliar!) + Ácido Gástrico! Microbioma Comensal (Competição = "Colonization Resistance"!) 2. CÉLULAS FAGOCÍTICAS: NEUTRÓFILOS (= PMN = MAIS NUMEROSOS! = 55-70% Leuco!): VIDA: 6-12H Circulação! → 1-2 Dias Tecido! FUNÇÃO: Fagocitose + Killing (= ROS = Burst Oxidativo!) + NETs (Neutrophil Extracellular Traps!) BURST OXIDATIVO: NADPH Oxidase → O₂•⁻ → H₂O₂ → (MPO!) → HOCl = Bleach! = Mata Bacteria! MACRÓFAGOS (= Monócito → Diferenciação Tecido = MICROGLIA/KUPFFER/ALVEOLAR...!): M1 (= CLÁSSICO = IFN-γ+LPS → TNF-α + IL-1β + IL-12 = PRÓ-INFLAMATÓRIO!) M2 (= ALTERNATIVO = IL-4+IL-13 → IL-10 + TGF-β = Anti-Inflamatório + Reparo!) FAGOCITOSE + Apresentação Ag (APC!) + Citocinas! CÉLULAS DENDRÍTICAS (DC = "SENTINEL"!): MELHOR APCs! Liga Inata→Adaptativa! CÉLULAS NK (= Natural Killer = "Mata Sem MHC"!): Reconhece AUSÊNCIA MHC-I (= "Missing Self" = Células Virais/Tumorais ↓MHC-I!) KILLS Via: Perforina + Granzima B → Apoptose! ADCC (= Fc Receptor → IgG Liga Alvo → NK Mata!) 3. RECEPTORES RECONHECIMENTO PADRÃO (PRRs!): TLRs (TOLL-LIKE RECEPTORS = MEMBRANA!): TLR1/2: Lipopeptídeos Bacterianos (G+!) TLR4 (= LPS! = G-! = MyD88+TRIF → NF-κB + IRF3!) TLR3: dsRNA (Viral!) TLR7/8: ssRNA (Viral!) TLR9: CpG DNA (Bacteriano+Viral!) NLRs (CYTOPLASM = INTRACELULAR!): NOD1 (= DAP! = Gram-)! NOD2 (= MDP! = G+! = CROHN Mutação!) NLRP3 (= INFLAMASOMA! = Caspase-1 → IL-1β + IL-18 + Piroptose!) RIG-I/MDA5 (= RNA Helicase = Viral dsRNA/ssRNA Citoplasma!) 4. SISTEMA COMPLEMENTO: (DETALHADO EM ARTIGO COMPLEMENTO) MAC = C5b-9 = LISE!; C3b = OPSONIZAÇÃO!; C3a/C5a = ANAFILATOXINAS! 5. CITOCINAS INFLAMATÓRIAS: TNF-α: Febres + Ativação Endotélio (VCAM/ICAM!) + NF-κB! IL-1β: Pirogênio (PGE2 Hipotálamo!) + ↑IL-6! IL-6: Proteínas Fase Aguda (CRP! SAA! Fibrinogênio!) + Febre! IL-8 (CXCL8!): Quimioatraente Neutrófilos! IFN-α/β (= Tipo I!): Anti-Viral! ↑MHC-I! ↑NK Atividade! 6. INFLAMASOMA NLRP3 (ESPECÍFICO!): ATIVAÇÃO: MSU! (Gota) + Colesterol Cristal! + PAMP Sem Parede! + ATP! + HMGB1! NLRP3+ASC+Pro-Caspase-1 → Caspase-1 Ativa! → Civa IL-1β Pro! → IL-1β ATIVA! = CENTRAL EM GOTA! + Aterosclerose! + DM2! + DII! ```
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## Imunidade Adaptativa e Memória
``` RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA (= ESPECÍFICA CLONAL = MEMÓRIA = 7-14D PRIMÁRIA!): COMPONENTES: LINFÓCITOS T (= T CELLS = TIMO-DEPENDENTE = 60-70% Linfócitos!) LINFÓCITOS B (= B CELLS = BURSA/MEDULA ÓSSEA = 10-20%) CÉLULAS DE MEMÓRIA (LONGA VIDA = PROTEÇÃO DURADOURA!)
MHC (= MAJOR HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX = HLA = HUMAN LEUKOCYTE ANTIGEN!): MHC CLASSE I (= HLA-A, HLA-B, HLA-C!): EXPRESSÃO: TODA CÉLULA NUCLEADA! (= RBC Não Têm MHC-I!) APRESENTA: Peptídeos INTRACELULARES (Viral! Tumoral!) Via Proteassoma → TAP → MHC-I RECONHECE: CD8+ T CELLS (= Via TCR + CD8/MHC-I Interação!) RESULTADO: Citotoxicidade Direta (Kills Célula Infectada!) MHC CLASSE II (= HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ!): EXPRESSÃO: APCs APENAS! (= DC + Macrófagos + Células B + Células Tímicas!) APRESENTA: Peptídeos EXTRACELULARES Via Endossomos/Lisossomos + MHC-II RECONHECE: CD4+ T CELLS (= Via TCR + CD4/MHC-II Interação!) RESULTADO: Ativação T Helper → Cytocinas → Ativa B Cells/Macrófagos!
LINFÓCITO T (T CELLS!): DESENVOLVIMENTO (= TIMO!): POSITIVE SELECTION: TCR Reconhece MHC (Self!) = Sobrevive! NEGATIVE SELECTION: TCR Reage Muito Forte Self-Ag = APOPTOSE (= Tolerância Central!) ESCAPE: Tregs (IL-2+TGF-β → FoxP3!) = Tolerância Periférica! SUBSETS CD4+ (= T HELPER!): Th1 (= IL-12 Sinal → TBET → IFN-γ!): IFN-γ → Ativa Macrófagos (↑Killing Intracelular!) + ↑MHC-II + ↑Th1! Importante: INFECÇÕES INTRACELULARES (Mycobacterium! Leishmania! Vírus!)! Th2 (= IL-4 Sinal → GATA3 → IL-4+IL-5+IL-13!): IL-4 → Switch Para IgE! ↑Mastócito/Eosinófilo! Importante: PARASITAS! + ALERGIA + ASMA! Th17 (= IL-6+TGF-β → RORγt → IL-17A!; IL-23 = Mantenedora!): IL-17A → ↑Recrutamento Neutrófilos + ↑Peptídeos Antimicrobianos! Importante: FUNGOS! EXTRACELULARES! + BARREIRA! + SpA/Psoríase (↑=Patológico!) Treg (= TGF-β+IL-2 → FoxP3 → IL-10+TGF-β!): Suprime Outras T Cells! = TOLERÂNCIA PERIFÉRICA! Deficiência Treg = IPEX (= XL = FoxP3 Mutação = Poliendocrinopatia!) CD8+ T CELLS (= CITOTÓXICO = CTL!): TCR + CD8 Liga MHC-I (Apenas Células Nucleadas!) KILLS Alvo Via: PERFORINA (Poros Membrana!) + GRANZIMA B (Inicia Caspase Cascata → Apoptose!) FasL/Fas (= Apoptose Via DISC!) TNF-α (= Apoptose Via TNFR1!) ATIVAÇÃO: MHC-I-pep + CD80/86 (Co-Estimulação!) + IL-2 (Sobrevivência = CD4 Produz!)
LINFÓCITO B (B CELLS!) + ANTICORPOS: DESENVOLVIMENTO: Medula Óssea → Pre-B (Rearranjo IgH!) → B Imaturo (IgM Surf.!) → B Maduro! ATIVAÇÃO: Ag Liga IgM+IgD (BCR!) + Th2 CD40L Ligante! + Citocinas (IL-4 = Switch!) CENTRO GERMINATIVO (GC = FOLLICLE!): HIPERMUTAÇÃO SOMÁTICA (= ↑Afinidade BCR = Maturação Afinidade!) SWITCH ISOTIPO (= CSR = MUDAR IgM → IgG/IgA/IgE via AID!) CLASSES ANTICORPOS: IgM (= PENTÂMERO! = 1ª RESPOSTA = ↑Complemento!): Indicador Infecção RECENTE! IgG (= MONÔMERO = MAIS ABUNDANTE SORO!): Opsonização + ADCC + Transpassa Placenta! (Proteção Neonatal!) IgA (= DÍMERO MUCOSA! = sIgA!): MUCOSA (Intestino/Leite/Respiratório!) = NÃO Ativa Complemento! IgE (= MASTÓCITO/BASÓFILO LIGADO = MAIS BAIXA CONCENTRAÇÃO!): ALERGIA! + Anti-Parasita! IgD (= BCR Maduro = FUNÇÃO Obscura!)
MEMÓRIA IMUNOLÓGICA (= BASE DA VACINAÇÃO!): APÓS RESPOSTA PRIMÁRIA (7-14D Para Pico): 90% Efetoras MORREM (Contração = ↓Efetoras Pós-Clearance!) 10% TORNAM MEMÓRIA (= Longa Vida = Décadas!): Células B Memória (= Rápida Reativação + IgG = ↑Afinidade Maturada!) Células T Memória (= Tcm + Tem + TEMRA!) RESPOSTA SECUNDÁRIA: MAIS RÁPIDA (1-3 DIAS vs 7-14D)! + MAIOR MAGNITUDE! + LIMIAR MENOR! BASE Vacinas: Priming → Memória → Proteção! (Ex: 2ª Dose BNT162b2 = ↑IgS 13.5×!)
IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS (EXEMPLOS!): AGAMAGLOBULINEMIA DE BRUTON (XLA = BTK Mutação! = ↓B Cells + ↓IgG/A/M/E!): Infecções Bacterianas! SCID (= T-B-NK- = MAIS GRAVE! = RAG1/2 OU ADA!): Infecções Oportunistas = MORTE < 1A! DiGeorge (= 22q11 Deleção = ↓TIMO = ↓T Cells!): Hipocalcemia + CHD + Face! HIPOGAMAGLOBULINEMIA COMUM VARIÁVEL (CVID = + COMUM ADULTO!): ↓IgG + ↓IgA/IgM! CGD (= DOENÇA GRANULOMATOSA CRÔNICA = NADPH OXIDASE Defic. = ↓ROS = ↓Killing Intracelular! = Catalase+ Bact! ```
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## Referências
1. Murphy K, Weaver C. *Janeway's Immunobiology*, 9th Edition. Garland Science, 2017. 2. Zhu J, Paul WE. "CD4 T cells: fates, functions, and faults." *Blood.* 2008;112(5):1557–1569. 3. Iwasaki A, Medzhitov R. "Control of adaptive immunity by the innate immune system." *Nat Immunol.* 2015;16(4):343–353. 4. Crotty S. "Follicular helper CD4 T cells (TFH)." *Annu Rev Immunol.* 2011;29:621–663. 5. Netea MG, et al. "Innate immune memory: a paradigm shift in understanding host defense." *Nat Immunol.* 2015;16(7):675–679.