Hormônios Tireoidianos: T3, T4, TRH, TSH, Tireoidite de Hashimoto, Doença de Graves e Tratamento

Eixo Hipotalâmico-Hipofisário-Tireoidiano (HHT)

Anatomia e Fisiologia

Cascata hormonal:

1. TRH (Thyrotropin-Releasing Hormone): tripeptídeo (pGlu-His-Pro-NH2); hipotálamo → sistema porta → hipófise anterior
2. TSH (Thyroid-Stimulating Hormone): glicoproteína heterodímera (α + β); hipófise anterior → sangue → tireoide
3. T4 (Tiroxina, levotiroxina): pró-hormônio; 4 átomos de iodo; produzido exclusivamente pela tireoide
4. T3 (Triiodotironina): hormônio ativo; 3 átomos de iodo; 80% produzido por conversão periférica de T4

Feedback negativo:

• T3/T4 elevados → inibem TRH (hipotálamo) + TSH (hipófise) → loop de controle
• Hipotireoidismo primário: T4/T3 baixos → TSH alto (resposta compensatória) — diagnóstico laboratorial chave

Controle do TSH:

• TRH: estimula síntese e liberação de TSH
• T3 livre (fT3) + T4 livre (fT4): feedback negativo
• Dopamina (hipotálamo) + somatostatina: inibem TSH
• Estresse: CRH → cortisol → inibe TSH (por isso hipotireoidismo em estresse grave)

Produção de T3 e T4

Na tireoide:

• Folículos tireoidianos: células foliculares circundando coloide (tireoglobulina)
• NIS (Na/I symporter): capta iodeto do sangue (2I⁻ por ciclo com 3Na⁺)
• TPO (tireoperoxidase) + H₂O₂: oxidação do iodeto + iodação de tirosinas na tireoglobulina → MIT (monoiodotirosina) + DIT (diiodotirosina)
• Acoplamento: DIT + DIT → T4; DIT + MIT → T3
• Reabsorção do coloide: protease → libera T3 e T4 da tireoglobulina → secreção para corrente sanguínea
• Proporção: tireoide secreta ~93% T4 + ~7% T3

Proteínas transportadoras:

• TBG (Thyroid Binding Globulin): principal (75% do T4); sintetizada no fígado
• Transtiretina (TTR/pré-albumina): 20% do T4 + T3
• Albumina: 5% (baixa afinidade, alta capacidade)
• T4 livre (fT4): 0,03–0,04% do T4 total; fração biologicamente ativa

Deiodinases: Conversão de T4 em T3

Família de Selenoproteínas

Deiodinase 1 (D1):

• Expressa em: fígado, rim, tireoide
• Converte T4 → T3 (outer ring deiodination)
• Também degrada rT3 → diiodotironina
• Inibida por: propiltiouracil (PTU) → por isso PTU reduz T3 mais que metimazol

Deiodinase 2 (D2):

• Expressa em: hipófise, SNC, músculo esquelético, tecido adiposo marrom
• Converte T4 → T3 localmente (intracelular/intranuclear)
• Responsável pelo T3 nuclear em hipófise e SNC → crítico para feedback
• SNP D2 (Thr92Ala): afeta conversão hipofisária e SNC → proposto como razão para sintomas persistentes com levotiroxina

Deiodinase 3 (D3):

• Expressa em: placenta, SNC, pele
• Inner ring deiodination: T4 → rT3 (reverso T3, inativo) + T3 → T2 (inativo)
• Proteção: inativa T3 em excesso; crítica na gestação (protege feto de excesso de T3)

Síndrome do T3 baixo (Sick Euthyroid Syndrome):

• Doença grave, cirurgia, jejum → D1 reduzida → menos conversão T4→T3 + mais D3 → mais rT3
• TSH normal ou levemente baixo; T3 total baixo; rT3 alto
• Não tratar: é adaptação; substituição com T3 pode ser prejudicial

Tireoidite de Hashimoto

Fisiopatologia Autoimune

Hashimoto (Tireoidite Linfocítica Crônica):

• Doença autoimune mais comum: 1–2% da população; predomina em mulheres (7–10:1 F:M); HLA-DR3/DR4/DR5
• Autoanticorpos:

- Anti-TPO (anti-tireoperoxidase): marcador mais sensível; presente em >95% dos casos; correlaciona com hipotireoidismo - Anti-tireoglobulina (anti-Tg): menos específico; 80% dos casos - Não são patogênicos per se (citotóxicos via ADCC + ativação complemento), mas refletem processo autoimune

• Células T (CD8+ citotóxicas): respondem a antígenos tireoidianos → destroem células foliculares
• Células T regulatórias (Treg) deficientes: menor supressão → autoimunidade não controlada

Evolução:

1. Fase inicial: inflamação → pode haver tireotoxicose transitória (hashitoxicose) — coloide liberado
2. Fase intermediária: eutireoidismo por anos (tireoide compensa com hiperplasia)
3. Fase final: fibrose + destruição folicular → hipotireoidismo permanente

Hipotireoidismo subclínico:

• TSH elevado (4,5–10 mUI/L) + fT4 normal
• Sintomas variáveis (cansaço, ganho de peso, constipação)
• Tratar se: TSH >10 mUI/L, sintomas presentes, gravidez planejada, ou progressão rápida de TSH

Diagnóstico:

• TSH: triagem primária (mais sensível)
• fT4 (T4 livre): complementa; baixo no hipotireoidismo franco
• Anti-TPO: confirma autoimunidade; prognóstico (mais risco de evolução)
• Ultrassonografia: padrão heterogêneo, hipoecogênico ("sal e pimenta")
• Biópsia: raramente necessária

Doença de Graves

Mecanismo dos Anticorpos TSI

Doença de Graves:

• Causa mais comum de hipertireoidismo (70–80%); mulheres 7:1; pico 20–50 anos
• Autoanticorpos anti-TSHR (Receptor de TSH):

- TSI (Thyroid-Stimulating Immunoglobulins / TRAb agonistas): imitam TSH → ativam TSHR → proliferação folicular + síntese de T3/T4 → hipertireoidismo - TRAb antagonistas (bloqueadores de TSHR): menos comuns; podem causar hipotireoidismo se dominantes

• HLA-DR3 associado; antígeno TSHR apresentado por células apresentadoras de antígeno (APC) → células T helper → plasma → IgG TSI

Tríade clínica:

1. Hipertireoidismo: taquicardia, perda de peso, tremor, pele quente/sudorese, insônia, hipermotilidade intestinal
2. Oftalmopatia de Graves (GO): 30–50%; exoftalmia, proptose, diplopia — inflamação retroorbitária mediada por IgG anti-TSHR em fibroblastos retroorbitais
3. Mixedema pré-tibial: 1–5%; espessamento da pele nas pernas (deposição de mucopolissacarídeos)

Diagnóstico:

• TSH baixo (<0,01 mUI/L) + fT4 e fT3 altos
• TRAb (anti-receptor de TSH): confirma Graves; muito específico
• Cintilografia: captação difusamente aumentada (vs. nódulo autônomo = captação focal)

Tratamento do Hipertireoidismo

Tioamidas:

• Metimazol (MMI): 1ª escolha; inibe TPO → menos síntese de T4/T3; 1× ao dia; início de ação 2–4 semanas

- Dose: 10–30 mg/dia; ajustar por TSH/fT4 - Risco: agranulocitose (<1%); hepatotoxicidade (rara)

• PTU (propiltiouracil): 2ª escolha; inibe TPO + inibe D1 (→ reduz T4→T3 periférico); 3× ao dia; preferido na gravidez 1º trimestre (metimazol pode ser teratogênico → aplasia cutis)

- Risco: hepatotoxicidade (mais grave que MMI)

Iodo radioativo (I-131):

• Trata 85–90% dos casos com dose única; destruição progressiva do folículo tireoidiano (β radioativo)
• Efeito em 2–6 meses; maioria evolui para hipotireoidismo (desejado) → levotiroxina
• Contraindicado: gravidez + lactação; oftalmopatia grave (piora transitória)

Cirurgia (tireoidectomia total):

• Indicações: bócio grande, intolerância a tioamidas, cancer suspeito, gravidez com intolerância a PTU
• Complicações: hipoparatireoidismo (transitório/permanente) + lesão de nervo recorrente

Levotiroxina vs. Liotironina

Levotiroxina (T4): Padrão Ouro

Levotiroxina (LT4):

• T4 sintético; meia-vida 7 dias; dose única diária; absorção jejum (30–60 min antes da refeição)
• Ajuste: cada 12–17 mcg altera TSH ~1 mUI/L; dose típica 1,5–1,7 mcg/kg/dia
• Monitore: TSH alvo 0,5–2,5 mUI/L (exceto grávida: 0,1–2,5 mUI/L no 1º trimestre)
• Vantagens: meia-vida longa → estável; fácil titulação; produção de T3 periférica adequada em maioria

Limitações de LT4 em alguns pacientes:

• 5–15% dos pacientes com Hashimoto tratados com LT4 têm sintomas persistentes mesmo com TSH normal
• Hipótese: SNP deiodinase 2 (Thr92Ala) → conversão T4→T3 prejudicada no SNC/hipófise → T3 central subótimo

Liotironina (T3) e Combinação T4+T3

Liotironina (LT3):

• T3 sintético; meia-vida ~1 dia; absorção mais rápida; pico sérico em 2–4h
• Problema: picos suprafisiológicos de T3 → taquicardia, ansiedade, risco cardiovascular se doses excessivas
• Uso: tireotoxicose factícia diagnóstico; pré-scintigrafia (washout rápido); coma mixedematoso (urgência)

Combinação LT4+LT3:

• Evidência: PNAS 2019 Idrees et al. — pacientes com SNP D2 têm maior bem-estar com combinação
• Ensaios clínicos: resultados inconsistentes; alguns mostram melhora de qualidade de vida, outros não
• Prática atual: tentativa terapêutica em pacientes sintomáticos com TSH normal + SNP D2 confirmado
• Dose: geralmente razão T4:T3 = 4:1 ou 3:1 (aproxima ratio fisiológico)

Referências

1. Burch HB, Cooper DS. "Management of Graves Disease: A Review." *JAMA*. 2015;314(23):2544-54. DOI: 10.1001/jama.2015.16535

1. Jonklaas J, et al. "Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism." *Thyroid*. 2014;24(12):1670-751. DOI: 10.1089/thy.2014.0028

1. Garber JR, et al. "Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults." *Endocr Pract*. 2012;18(6):988-1028. DOI: 10.4158/EP12280.GL

1. Peeters RP. "Thyroid Hormones and Their Metabolism." *Eur Thyroid J*. 2017;6(5):272-4. DOI: 10.1159/000477556

1. Wiersinga WM, et al. "2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism." *Eur Thyroid J*. 2012;1(1):55-71. DOI: 10.1159/000339444

1. Davies TF, Andersen S. "Thyroid disease in pregnancy." *Lancet*. 2019;394(10197):528-40. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)31016-7

1. Idrees T, et al. "Deiodinase Polymorphism and Thyroid Hormone Levels in Hypothyroid Patients." *PLoS ONE*. 2020;15(9):e0237791. DOI: 10.1371/journal.pone.0237791

Explore nosso Hub de Ciência e Conceitos para aprofundar seu entendimento sobre peptídeos e bioquímica. Para saber mais, leia Guia Completo de Peptídeos, O que são Peptídeos e Peptídeos para Longevidade e Anti-Aging.