PTH: O Regulador Master do Cálcio
O cálcio é o cátion mais regulado do organismo — manter Ca2+ sérico em 8,5–10,5 mg/dL é questão de sobrevivência celular. Neurônios, cardiomiócitos, músculos lisos e coagulação dependem de Ca2+ adequado. O PTH (Hormônio da Paratireoide — Parathyroid Hormone) é o principal regulador desta homeostase.
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Estrutura e Síntese do PTH
O PTH é um peptídeo de 84 aminoácidos (PTH 1-84):
- Gene PTH → pré-pro-PTH (115 aa) → clivagem de peptídeo sinal (25 aa) → pró-PTH (90 aa) → golgi → PTH maduro (84 aa)
- Fragmento PTH 1-34: É o fragmento N-terminal que tem TODA a atividade biológica do PTH → base para teriparatida
Onde é produzido: Células principais das 4 glândulas paratireoides (localizadas posteriormente à tireoide, 2 superiores + 2 inferiores)
Sensor de cálcio — CaSR (Calcium-Sensing Receptor):
- O CaSR na célula principal paratiroidiana detecta Ca2+ extracelular
- Ca2+ alto → ativa CaSR → Gαq → inibe secreção de PTH (feedback negativo)
- Ca2+ baixo → menos ativação de CaSR → mais PTH secretado (resposta em minutos)
- CaSR também é o alvo dos calcimiméticos (cinacalcet — trata hiperparatiroidismo secundário)
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Receptor PTH1R e Sinalização
O PTH1R é um GPCR classe B (família secretina — mesmo que GLP-1R, GHRH-R, glucagon-R):
- Afinidade alta para PTH 1-34 e PTH 1-84
- Também o receptor de PTHRP (PTH-Related Peptide — ligante fetal e tumoral)
Sinalização PTH1R:
- Gαs → AMPc → PKA → osteoblastos (proliferação + redução de apoptose) / rim (mais reabsorção de Ca2+)
- Gαq → PLC → IP3 + Ca2+ → ativação de diversas quinases
- β-arrestina 2: Via independent de G → ERK → efeitos proliferativos persistentes
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Ações Fisiológicas do PTH
1. Osso
Efeito do PTH em osteoblastos e osteoclastos:
- PTH1R nos osteoblastos → RANKL upregulado → se liga ao RANK nos pré-osteoclastos → diferenciação em osteoclastos → reabsorção óssea → Ca2+ liberado
- PTH também estimula OPG (Osteoprotegerina) — mas menos que RANKL
- Net: PTH crônico/elevado → mais reabsorção que formação → osteoporose
Efeito anabólico do PTH intermitente:
- PTH pulsátil (injeção SC 1× ao dia → pico e queda) → via PKA nos osteoblastos → MAIS formação de osso que reabsorção
- Mecanismo molecular: PTH intermitente → estabiliza β-catenina → Wnt-like signaling → mais osteoblastogênese + menos apoptose de osteoblastos
- Base da teriparatida: Usar o PTH 1-34 de forma intermitente é FORMADOR de osso, não destruidor
2. Rim
PTH → TCP (túbulo contorcido proximal) + ASC (alça de Henle):
- Reabsorção de Ca2+: PTH → TRPV5 (canal de Ca2+ no TCP e TAL) → mais Ca2+ reabsorvido
- Excreção de fósforo: PTH → downregula NaPi-IIa/NaPi-IIc (cotransportadores Na+/P no TCP) → mais fósforo excretado → fosfatúria
- Ativação de Vitamina D: PTH → 1α-hidroxilase renal → converte 25(OH)D (calcidiol, armazenamento) em 1,25(OH)2D (calcitriol, ativo) → calcitriol aumenta absorção intestinal de Ca2+
3. Intestino (Indireto via Vitamina D)
- PTH não age diretamente no intestino
- Via calcitriol: 1,25(OH)2D → VDR (receptor de vitamina D) nos enterócitos → TRPV6 + calbindina-D9k → absorção ativa de Ca2+ no duodeno e jejuno proximal
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Hiperparatiroidismo: PTH Cronicamente Elevado
Hiperparatiroidismo Primário (HPP)
- Adenoma de paratireoide (85%): Hipersecrição autônoma de PTH
- 4 glândulas hiperplásicas (10%): Em MEN1/2
- Carcinoma paratiróideo (<1%)
Achados:
- Hipercalcemia (Ca2+ > 10,5 mg/dL)
- Hipofosfatemia (PTH causa fosfatúria)
- PTH inappropriamente elevado para hipercalcemia
- Osteoporose (reabsorção crônica), cálculo renal (hipercalciúria)
"Ossos, pedras, gemidos, tons" (mnemônica): Osteoporose + nefrolitíase + sintomas GI (constipação, náusea) + sintomas neuropsiquiátricos (depressão, confusão)
Tratamento: Cirurgia (paratireoidectomia) — cura em 95%+ dos casos
Hiperparatiroidismo Secundário (DRC)
- DRC → hiperfosfatemia + menos calcitriol → hipocalcemia → mais PTH → hiperplasia das paratireoides
- Tratamento: Cinacalcet (calcimimético — ativa CaSR → menos PTH) + vitamina D ativa + controle de fósforo
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Teriparatida: O Anabólico Ósseo Aprovado
Teriparatida (Forteo®, Eli Lilly) = PTH recombinante 1-34 (rhPTH 1-34):
- Aprovada FDA 2002 para osteoporose severa em pós-menopausa e homens com risco alto de fratura
- Via: SC 20 mcg/dia (seringa pré-preenchida)
- Duração: No máximo 2 anos (risco teórico de osteossarcoma no modelo de rato com exposição muito longa — não demonstrado em humanos)
Mecanismo anabólico:
- Injeção → pico de PTH → osteoblastos são estimulados mais que osteoclastos → saldo positivo de formação óssea
- Após parada do pico: menos RANKL → osteoclastos voltam ao basal (janela anabólica líquida)
Dados clínicos:
- Neer RM et al. (NEJM 2001): Teriparatida vs. placebo
- DMO lombar: +9,7% em 21 meses (placebo +0,4%) - Fraturas vertebrais: -65% (5% vs. 14% com placebo) - Fraturas não-vertebrais: -53%
Abaloparatida (Tymlos® — Radius Health, FDA 2017)
PTHrP análogo — não PTH — mas age no mesmo PTH1R:
- Abaloparatida 80 mcg SC/dia
- Vantagem teórica: Menor ativação da via Gαq → menos turnover excessivo → mais qualidade óssea
- Estudo ACTIVE: Similar eficácia à teriparatida + menos hipercalcêmia (mais seletivo para Gαs vs. Gαq)
PTH 1-84 (Preotact® — Europa, mas não aprovado nos EUA)
- PTH completo (64-84 tem domínios C-terminais com ações adicionais)
- Menos estudado que teriparatida
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PTHrP: O Análogo Fetal e Tumoral
PTHrP (PTH-Related Peptide) tem os primeiros 13 aminoácidos similares ao PTH → liga ao PTH1R com mesma potência:
Funções fisiológicas do PTHrP:
- Desenvolvimento fetal (cartilagem, mama, pele)
- Regulação de Ca2+ plasmático fetal
- Inibição de lactação excessiva de Ca2+
PTHrP e câncer — Hipercalcemia de Malignidade:
- Carcinoma escamocelular de pulmão, mama, rim, cabeça/pescoço → secreção ectópica de PTHrP
- PTHrP → PTH1R sistêmico → hipercalcemia severa (Ca > 12–15 mg/dL)
- Emergência: Hipercalcemia de malignidade — tratar com bifosfonatos IV (ácido zoledrônico) + denosumab
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Referências
- Neer RM, et al. "Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis." *N Engl J Med.* 2001;344(19):1434–1441.
- Bilezikian JP, et al. "Primary hyperparathyroidism." *N Engl J Med.* 2018;379(11):1050–1059.
- Moreira CA, Bilezikian JP. "Stress fractures: concepts and therapeutics." *J Clin Endocrinol Metab.* 2017;102(2):525–534.
- Brown EM, MacLeod RJ. "Extracellular calcium sensing and extracellular calcium signaling." *Physiol Rev.* 2001;81(1):239–297.
- Leder BZ, et al. "Abaloparatide versus teriparatide: a meta-analysis." *J Bone Miner Res.* 2021;36(1):234–241.
- Broadus AE, et al. "PTHrP: the great pretender." *Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes.* 2000;7(5):207–214.