Hormônio do Crescimento (GH): Eixo GH-IGF-1, Deficiência em Adultos e Reposição

O Que é Hormônio do Crescimento

A Somatotropina da Pituitária

GH (Growth Hormone / Somatotropina):

• Proteína de 191 aminoácidos (22 kDa — forma mais abundante; 20 kDa — variante de splicing alternativo)
• Secretada pelos somatotrofos da pituitária anterior
• Gene GH1 (cromossomo 17)

Padrão de secreção:

• Pulsátil: 6-12 pulsos por dia, amplitude variável
• Maior pulso: Na fase N3 do sono (sono de ondas lentas) — ~1h após início do sono profundo
• O pico noturno representa ~70% da secreção diária de GH
• Por isso o sono é essencial para anabolismo: "Você cresce dormindo"

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Regulação pelo Eixo Hipotálamo-Pituitária

GHRH, Somatostatina e Grelina

Eixo de regulação: ``` Hipotálamo: → GHRH (Growth Hormone-Releasing Hormone, 44 aa): ESTIMULA GH → Somatostatina (SS, SST): INIBE GH

Estômago/hipotálamo: → Grelina (28 aa, acilada): ESTIMULA GH (via GHS-R1a na pituitária)

Pituitária Anterior → GH

Alça de feedback: → IGF-1 e GH próprio → inibem GHRH + estimulam somatostatina ```

GHRH:

• Liberado em pulsos pelo hipotálamo (núcleo arqueado + periventricular)
• Via GHRH-R (Gs → cAMP → PKA) na pituitária → síntese e secreção de GH
• Análogo terapêutico: Sermorelin (1-29 aa de GHRH) — aprovado para diagnóstico e tratamento de deficiência de GH

Somatostatina:

• Freia GH (Gi/o → menos cAMP)
• Produzida também no pâncreas (inibe glucagon e insulina) e intestino (inibe gastrina e CCK)

Grelina:

• Peptídeo gástrico de 28 aa, acilado na Ser³ pela GOAT (ghrelin-O-acyl-transferase)
• Via GHS-R1a na pituitária → Gq → PLC → Ca²⁺ → exocitose de GH
• É o ligante endógeno dos GHRPs (Growth Hormone-Releasing Peptides)

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Ações Biológicas do GH

Diretas vs. Mediadas por IGF-1

Ações Diretas do GH (via receptor de GH = GHR, JAK2/STAT5):

No tecido adiposo:

• GHR ativado → Lipolise via lipase hormônio-sensível (HSL) → libera ácidos graxos livres
• GH é lipolítico: Oposto da insulina
• Redistribuição de gordura: Menos visceral → mais subcutânea (por isso deficiência de GH → mais gordura visceral)

No fígado:

• GHR → STAT5 → produção de IGF-1 (principal mediador de anabolismo)
• Resistência insulínica hepática (anti-insulina em nível hepático)

Ações via IGF-1 (mediadas pelo fígado e outros tecidos):

• IGF-1 → IGF-1R (tirosina quinase) → PI3K/AKT/mTOR
• Músculo: Mais síntese proteica + proliferação de células satélite + mais mionúcleos
• Osso: Mais proliferação de condrócitos (crescimento linear) + mais osteoblastos
• Anti-apoptótico em múltiplos tecidos

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Somatopausa: Envelhecimento do Eixo GH

O Declínio Progressivo

Somatopausa:

• Fenômeno fisiológico: GH cai progressivamente com a idade
• Taxa: ~14% por década após os 30 anos
• Aos 70 anos: GH pulsátil ~20-25% dos níveis aos 20 anos
• IGF-1 cai proporcionalmente (mas menos abruptamente)

Causas da somatopausa:

1. Mais somatostatina (menos pulsos de GH)
2. Menos amplitude de GHRH
3. Mais gordura visceral (gordura suprime GH)
4. Menos sono profundo (N3) com a idade

Consequências da somatopausa:

• Sarcopenia (menos massa muscular)
• Mais gordura visceral
• Menor densidade óssea
• Pele mais fina e rugosa
• Pior recuperação de lesões
• Menor qualidade de sono

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Deficiência de GH em Adultos (AGHD)

Uma Condição Clínica Real

AGHD ≠ somatopausa normal:

• AGHD = deficiência clinicamente significativa → síndrome com sintomas + laboratório + causa estrutural

Causas:

• Adenoma hipofisário (+ cirurgia/radioterapia): Causa mais comum em adultos
• Trauma cranioencefálico
• Meningite/encefalite
• Deficiência congênita (PROP1, POU1F1, GHR mutação)

Diagnóstico:

• IGF-1 sérico baixo para a idade (mas sensibilidade limitada — IGF-1 pode ser normal com GH baixo)
• Teste de estimulação: Teste de tolerância à insulina (ITT — padrão ouro), GHRH+Arginina
• GH pós-estimulação < 3 ng/mL = deficiência severa

Tratamento (reposição de GH):

• rHGH (GH humano recombinante): Somatropina (Genotropin, Norditropin, etc.)
• Dose adulto AGHD: 0,2-0,4 mg/dia SC (muito menor que abuso atlético)
• Benefícios em AGHD: Mais massa magra, menos gordura visceral, mais QV, melhora lipídios

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Secretagogos de GH vs. Reposição Direta

A Diferença de Abordagem

Secretagogos de GH (estimulam produção endógena):

Ipamorelin (peptídeo GHS):

• Agonista seletivo de GHS-R1a → GH pulso fisiológico
• Meia-vida: ~2h SC
• Vantagem sobre GHRPs genéricos: Não estimula cortisol, prolactina (seletivo)

CJC-1295 (Mod-GRF 1-29):

• Análogo de GHRH 1-29
• Aumenta amplitude dos pulsos de GH (não altera padrão pulsátil)
• Com DAC: Meia-vida 8 dias → pulsos mais duradouros mas menos fisiológicos

MK-677 (Ibutamoren):

• GHS-R1a agonista ORAL
• Não peptídeo → biodisponibilidade oral excelente

Riscos comuns dos secretagogos:

• MK-677: Elevação de cortisol e prolactina; retenção de água; hiperglicemia leve (por mais GH direto → antiinsulínico)
• Ipamorelin: Perfil mais limpo; possível leve retenção de água

GH recombinante (exógeno):

• Suprime GH endógeno (feedback negativo)
• Perfil não pulsátil (injeção SC diária)
• Riscos em excesso: Diabetes (mais insulina necessária), síndrome do túnel do carpo, edema, acromegalia

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Referências

1. Iranmanesh A, et al. "Age and relative adiposity are specific negative determinants of the frequency and amplitude of growth hormone (GH) secretory bursts and the half-life of endogenous GH in healthy men." *J Clin Endocrinol Metab.* 1991;73(5):1081–1088.
2. Molitch ME, et al. "Evaluation and treatment of adult growth hormone deficiency: An endocrine society clinical practice guideline." *J Clin Endocrinol Metab.* 2011;96(6):1587–1609.
3. Veldhuis JD, et al. "Testosterone and estradiol regulate free insulin-like growth factor I (IGF-I), IGF binding protein 1 (IGFBP-1), and dimeric IGF-I/IGFBP-3 concentrations." *J Clin Endocrinol Metab.* 1995;80(9):2750–2758.
4. Bowers CY, et al. "On the in vitro and in vivo activity of a new synthetic hexapeptide that acts on the pituitary to specifically release growth hormone." *Endocrinology.* 1984;114(5):1537–1545.
5. Teichman SL, et al. "Prolonged stimulation of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of GH-releasing hormone, in healthy adults." *J Clin Endocrinol Metab.* 2006;91(3):799–805.
6. Svensson J, et al. "Two-month treatment of obese subjects with the oral growth hormone (GH) secretagogue MK-677 increases GH secretion, fat-free mass, and energy expenditure." *J Clin Endocrinol Metab.* 1998;83(2):362–369.