CHC — epidemiologia, fatores de risco e estadiamento BCLC
CHC — contexto global: Carcinoma hepatocelular (CHC/HCC): 5ª neoplasia mais comum mundialmente (>900.000 casos/ano). 3ª causa de morte por câncer globalmente. Incidência crescente: cirrose por NASH (esteato-hepatite não alcoólica) em ascensão nos países ocidentais. Predominância masculina (3:1). Mediana de idade: 60-65 anos.
Fatores de risco: Hepatite B (HBV): causa mais comum globalmente (sub-Sahara, Ásia). Integração do HBV no DNA hepático → instabilidade genômica. Vacinação HBV: reduz incidência de CHC significativamente. Hepatite C (HCV): causa predominante no Japão, países ocidentais. Cirrose pós-HCV → CHC em 1-4%/ano. Erradicação com antivirais de ação direta (DAAs) reduz risco de CHC mas não o elimina (risco persiste mesmo após SVR-12 em cirróticos). Álcool: cirrose alcoólica. NASH/NAFLD: crescente; CHC pode ocorrer mesmo sem cirrose estabelecida em NASH. Aflatoxina B1: contaminação de alimentos, especialmente África Sub-Saariana. Hemocromatose, Wilson: raros.
Estadiamento BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer): Estágio 0 (muito precoce): nódulo único <2 cm, Child-Pugh A, ECOG 0. Ressecção ou ablação → cura. Estágio A (precoce): nódulo único <5 cm OU 3 nódulos <3 cm, Child-Pugh A-B, ECOG 0. Ressecção, transplante (dentro dos critérios de Milão), ablação → cura potencial. Critérios de Milão (transplante): 1 nódulo ≤5 cm OU 3 nódulos ≤3 cm, sem invasão vascular, sem metástase → transplante cura em 70-80%. Estágio B (intermediário): multinodular sem invasão vascular/extra-hepática, Child-Pugh A-B, ECOG 0-2. TACE (quimioembolização transarterial) como padrão. Estágio C (avançado): invasão portal ou extra-hepático, Child-Pugh A-B, ECOG 1-2. Sistêmico (sorafenibe, lenvatinibe, atezo+bev). Estágio D (terminal): Child-Pugh C ou ECOG 3-4. Cuidados paliativos.
Biologia molecular do CHC: Vias ativadas: VEGF/VEGFR (angiogênese proeminente), WNT/β-catenina, PI3K/AKT/mTOR, RAS/MAPK. TP53 mutação: ~30%. TERT promoter mutação: ~60% (evento precoce). CTNNB1 (β-catenina): ~30%, prediz menor resposta a imunoterapia. Diversidade genômica elevada → múltiplos subtipos moleculares.
Regorafenibe (RESORCE) e cabozantinibe (CELESTIAL) em 2ª linha pós-sorafenibe
Contexto da 2ª linha em CHC: Após sorafenibe em 1ª linha (SHARP, SG mediana 10,7 vs. 7,9m), pacientes que progridem precisam de 2ª linha. A questão: quais pacientes são candidatos? Apenas os que mantém função hepática adequada (Child-Pugh A, ECOG 0-1) e toleraram sorafenibe.
Regorafenibe (Stivarga®, BAY 73-4506, Bayer): TKI multicinase: VEGFR1/2/3, TIE2, RET, KIT, PDGFR, FGFR1, RAF → amplo perfil anti-angiogênico e anti-estromal, com atividade adicional em RAF. Dose: 160 mg/dia D1-21 de cada ciclo de 28 dias. Toxicidade HFSR: frequente (~40-50%).
RESORCE (Bruix J et al., Lancet 2017, fase III): 573 pacientes CHC que toleraram sorafenibe (definido como ≥400 mg/dia por ≥20 dos últimos 28 dias) e progrediram. Regorafenibe 160 mg D1-21 q28d vs. placebo (com suporte de melhor cuidado). SG mediana: 10,6 vs. 7,8 meses (HR 0,63; P<0,0001). SLP mediana: 3,1 vs. 1,5 meses (HR 0,46). ORR: 11% vs. 4%. Aprovação FDA: abril 2017 para CHC pós-sorafenibe. Destaque: único estudo de 2ª linha em CHC que exige que o paciente tenha "tolerado sorafenibe" — seleção de pacientes mais robustos (função hepática preservada).
Cabozantinibe (Cabometyx®, XL-184, Exelixis): TKI multicinase: VEGFR1/2/3, MET (hepatócyte growth factor receptor), AXL, RET. MET: frequentemente ativado em CHC pós-sorafenibe como mecanismo de resistência → cabozantinibe bloqueia o bypass por MET.
CELESTIAL (Abou-Alfa GK et al., NEJM 2018, fase III): 707 pacientes CHC que progrediram após sorafenibe + ≤1 outra terapia sistêmica. Cabozantinibe 60 mg/dia vs. placebo. SG mediana: 10,2 vs. 8,0 meses (HR 0,76; P=0,005). SLP: 5,2 vs. 1,9 meses (HR 0,44). ORR: 4% vs. 0,4%. Aprovação FDA: janeiro 2019 para CHC pós-sorafenibe (≤1 linha sistêmica prévia). Diferença vs. RESORCE: cabozantinibe não exige que o paciente tenha tolerado sorafenibe, e permite 1 outra linha sistêmica entre sorafenibe e cabozantinibe.
Ramucirumabe (Cyramza®, REACH-2, anti-VEGFR2): REACH-2 (Zhu AX et al., Lancet Oncol 2019, fase III): 292 pacientes CHC pós-sorafenibe com AFP ≥400 ng/mL (subgrupo de alto risco/alta carga tumoral). Ramucirumabe 8 mg/kg q2w vs. placebo. SG: 8,5 vs. 7,3 meses (HR 0,71; P=0,019). SLP: 2,8 vs. 1,6 meses. ORR: 4,6% vs. 1,1%. Aprovação FDA: maio 2019 para CHC pós-sorafenibe + AFP ≥400 ng/mL. Único agente aprovado com biomarcador de seleção (AFP) em CHC.
Pembrolizumabe (KEYNOTE-224/394) e nivolumabe (CheckMate-040) em CHC
Pembrolizumabe em CHC pós-sorafenibe: KEYNOTE-224 (Zhu AX et al., Lancet Oncol 2018, fase II): 104 pacientes CHC avançado pós-sorafenibe. Pembrolizumabe 200 mg q3w. ORR: 17,3%. CR: 1,0%. SLP mediana: 4,9 meses. SG mediana: 12,9 meses. Aprovação acelerada FDA: novembro 2018 para CHC pós-sorafenibe (baseado em dados de fase II).
KEYNOTE-240 (Finn RS et al., JCO 2020, fase III): 413 pacientes CHC pós-sorafenibe. Pembrolizumabe vs. placebo. SG: 13,9 vs. 10,6 meses (HR 0,781; P=0,0238 — não atingiu significância pré-especificada do teste hierárquico). SLP: 3,0 vs. 2,8 meses (HR 0,718; NS). Falhou nos co-endpoints primários de SG e SLP (limites de significância pré-especificados não atingidos). Retirada da aprovação acelerada da FDA considerada.
KEYNOTE-394 (Qin S et al., JCO 2023, fase III, população asiática): 453 pacientes asiáticos CHC pós-sorafenibe (ou oxaliplatina). Pembrolizumabe vs. placebo. SG: 14,6 vs. 13,0 meses (HR 0,79; P=0,018). SLP: 2,6 vs. 2,3 meses (HR 0,74; P=0,001). ORR: 13,0% vs. 1,3%. Positivo em população asiática (onde CHC relacionado ao HBV predomina). Curiosidade: KEYNOTE-240 (ocidental) negativo, KEYNOTE-394 (asiático) positivo — diferença epidemiológica/imunológica (HBV vs. HCV/NASH) pode influenciar resposta imune.
Nivolumabe (CheckMate-040, fase I/II, El-Khoueiry et al., Lancet 2017): 262 pacientes CHC (naive e pós-sorafenibe). Nivolumabe 3 mg/kg q2w. ORR: 15%. SG mediana: 15,0 meses (pós-sorafenibe). Aprovação acelerada FDA: setembro 2017 para CHC pós-sorafenibe. CheckMate-459 (fase III): nivolumabe vs. sorafenibe em 1ª linha. SG: 16,4 vs. 14,7 meses (HR 0,85; NS) → negativo → aprovação acelerada retirada em 2021.
Nivolumabe + ipilimumabe (CheckMate-040 coorte 4): 50 pacientes pós-sorafenibe. ORR 32%. SG mediana: 22,8 meses → Aprovação FDA março 2020 (acelerada) para nivo+ipi em CHC pós-sorafenibe.
Sequência moderna após atezo+bev (IMbrave150) no CHC: 2ª linha pós-atezo+bev: atualmente baseada em sorafenibe, lenvatinibe (se não 1ª linha), regorafenibe ou cabozantinibe dependendo da situação. Pembrolizumabe e nivolumabe: aprovações aceleradas mas sem fase III robusta em pós-atezo+bev. KEYNOTE-937 e outros estudos em andamento para definir sequência ótima pós-atezo+bev. Posição de TKI na 2ª linha pós-IO: raciocínio de "restauração" de angiogênese via VEGFR após bloqueio de anti-VEGF.
Radioterapia Estereotáxica (SBRT), Y-90 e perspectivas de CHC em 2025
Radioembolização com Y-90 (TARE — Transarterial RadioEmbolization): Microesferas de resina ou vidro marcadas com ítrio-90 (emissor β): injetadas na artéria hepática → lodgam-se nos capilares peritumorais → irradiam o tumor de dentro. Vantagem vs. TACE: melhor para tumores com trombose portal ou grandes. Não comparado diretamente com TACE em fase III. SARAH e SIRveNIB (TARE vs. sorafenibe em CHC avançado): ambos negativos em SG. Y-90 não aprovado como padrão em CHC avançado mas usado amplamente em tumores < estágio C com trombose portal segmentar. Y-90 como downstaging pré-transplante ou pré-ressecção: evidência emergente.
SBRT (Radioterapia Estereotáxica Ablativa): Doses altas de radiação conformal em poucos frações (5-10) → ablação de nódulos únicos <5 cm ou com trombose portal. NRG-GI001 e outros estudos em andamento vs. TACE ou ablação. SBRT: alternativa para CHC não elegível à ablação (nódulos perto de grandes vasos ou bile duct) ou pós-falha de ablação. Aprovação: sem padrão estabelecido, usado off-protocol em selecionados.
TGF-β e WNT/β-catenina como alvos: CTNNB1 mutação (β-catenina ativada): ~30% dos CHC → pouco responsivos à imunoterapia (excludes T cells from tumor). Potencial alvo terapêutico mas sem agentes aprovados em CHC. TGF-β: vinca do microambiente imunossupressor. Galunisertibe (TGF-βRI inh): combinação com nivolumabe em CHC — fase II em andamento.
Perspectivas 2025-2027 em CHC: LEAP-002: lenvatinibe + pembrolizumabe vs. lenvatinibe em 1ª linha — negativo em SG (HR 0,79 NS). Inovação necessária. CARES-310: camrelizumabe + rivoceranibe vs. sorafenibe em 1ª linha asiática — SG 22,1 vs. 15,2m (HR 0,62, P<0.0001) — combinação anti-PD-1 + TKI aprovada na China mas sem aprovação FDA ainda. HIMALAYA: tremelimumabe + durvalumabe (STRIDE) vs. sorafenibe — coberto no C302, SG 16,4 vs. 13,8m (HR 0,78). OP-1250 (BMD), XL092 (cabozantinibe análogo oral): novos agentes. CDK4/6 em CHC CTNNB1-mut: lenvatinibe + palbociclibe — estudos exploratórios.