Hematologia: Eritrócitos e Hemoglobina
Eritropoiese
``` PRECURSORES ERITROIDES: HSC → BFU-E (Burst Forming Unit) → CFU-E (Regulado por EPO!) → Pró-Eritroblasto (Núcleo, Ribo, Hemoglobina Começa) → Eritroblasto Basofílico → Policromático → Ortocromático → EXTRUSÃO DO NÚCLEO! → Reticulócito (Ainda tem RNA) → Eritrócito Maduro (Sem Núcleo, Sem Mitocôndria, Sem Síntese Proteica!)
REGULAÇÃO: EPO (Eritropoietina): Rim (90%) + Fígado (10%) Hypoxia → HIF-1α Estabilizado (Sem VHL) → EPO Gene Transcrição EPO → EPO-R → JAK2 → STAT5 → Survivina/BCL-XL (Anti-Apoptose CFU-E) VHL Mutação → HIF-1α Estabilizado Constitutivo → ↑EPO → Policitemia! (VHL Syndrome) JAK2 V617F → Constitutiva → Policitemia Vera (Eritrócitos ↑ Sem EPO!) Ferro (Necessário para Síntese Heme + Hemoglobina) Vitamina B12 + Folato (Necessários para Divisão Celular/DNA) Transferrina (Transporta Ferro ao BFU-E/CFU-E) ```
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Hemoglobina e Curva de Dissociação O₂
``` HEMOGLOBINAS HUMANAS: HbA (α2β2): 97% do Adult Total HbA2 (α2δ2): 2-3% (↑ em β-Talassemia Menor!) HbF (α2γ2): < 1% Adulto; FETAL (↑Afinidade O₂ = Captação Placenta) 2,3-DPG Liga β-Chains de HbA (Não γ) → HbF Não Inibida por DPG → ↑Afinidade HbS (α2βS2): Drepanocitose (β E6V) HbC (α2βC2): Milder Hemolytic Anemia (β E6K)
CURVA DISSOCIAÇÃO O₂ (Sigmoidal = Cooperatividade): T State (Tensa, Desoxi) = Baixa Afinidade R State (Relaxada, Oxi) = Alta Afinidade P50 = PaO₂ onde HbO₂ = 50% (Normal ~26 mmHg)
SHIFT DIREITA (↓Afinidade = ↑Liberação O₂ = P50 ↑): pH ↓ (Efeito Bohr: ácido + HbO₂ → T State) CO₂ ↑ (Carbaminohemoglobina + Produz H+) Temperatura ↑ (Exercício, Febre) 2,3-DPG ↑ (Altitude, Anemia Crônica) → FAVORECE LIBERAÇÃO DE O₂ NOS TECIDOS!
SHIFT ESQUERDA (↑Afinidade = ↓Liberação O₂): pH ↑ (Alcalose) CO ↑ (HbCO não Libera O₂ + Shift Esquerda = Intoxicação CO DUPLO DANO!) Temperatura ↓ (Hipotermia) HbF (Normal = Capta O₂ da Mãe) ```
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Anemia Ferropriva
``` FERRO CORPORAL (3-5g): 65% Hemoglobina; 10-15% Mioglobina; 25% Ferritina/Hemossiderina Absorção: Duodeno + Jejuno Prox. (Fe²+ = Reduzido, DMT1) Vitamina C (Ácido Ascórbico): Fe³+ → Fe²+ + ↑Absorção! Ácido Fítico (Grãos) + Cálcio + Inibidores Ácido = ↓Absorção Tomar em Jejum com Suco de Laranja! (Máxima Absorção)
DIAGNÓSTICO ANEMIA FERROPRIVA: Morfologia: Microcítica (VCM < 80 fl) + Hipocrômica (HCM ↓, CHCM ↓) Ferro Sérico ↓, TIBC ↑ (↑Transferrina Livre = Ávida por Fe) Saturação Transferrina ↓ (< 15%) Ferritina ↓ (< 12 μg/L = Def. Absoluta!) ↑ em Inflamação (Proteína Fase Aguda!) = Pode Normal em Anemia Ferropriva + Inflamação! Hepdicina ↓ (Normal Resposta a Ferropenia)
CAUSAS: Perda Crônica: Menstruação!, GI (Úlcera, Neoplasia, Celíaca!) Demanda ↑: Gravidez, Lactação, Crescimento Absorção ↓: Gastrectomia, Doença Celíaca, IBD, PPI Crônico?
TRATAMENTO: FeSO₄ 200mg 3×/dia (Oral, 60mg Fe Elementar): 3-6 Meses Reticulócitos Sobem em 5-10 dias! (Resposta Rápida) IV Ferro: Ferric Carboxymaltose (FCM = 750-1000mg Dose Única!) Sacarato, Gluconato, Dextrana Indicação: Intolerância Oral, Doença Inflamatória (↑Hepdicina Bloqueia Absorção) IRC (Eritropoiese Insuficiente + Hepdicina ↑) ```
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Anemia Megaloblástica (B12 e Folato)
``` MECANISMO: B12 (Cobalamina) + Folato → N5-Metil-THF → THF → dTMP (via TS) SEM B12: Folato Preso como N5-Metil-THF ("Folate Trap!") → ↓dTMP → ↓DNA Síntese → Células Crescem Mas Não Dividem → Eritroblastos Grandes (Megaloblastos) + Hipersegmentados (DNA Síntese Defeituosa) MCV ↑ (> 100 fl = Macrocitose!), Hipersegmentação Neutrófilos (≥ 5 Lobos)
B12 vs FOLATO DIFERENCIAL: B12 DEF → NEUROLÓGICO! (Subaguda Combinada Degeneração Medular) = Desmielinização Coluna Posterior (Propriocepção/Vibração) + Lateral (Piramidal) = Romberg +, Ataxia, Fraqueza, Demência FOLATO DEF → SOMENTE HEMATOLÓGICO (Sem Neurológico!)
CAUSAS B12 DEF: Anemia Perniciosa (PA): Anti-Fator Intrínseco (AI) ou Anti-Células Parietais → Sem FI → Sem B12 Absorção no Íleo Terminal Atrofia Gástrica + Acloridria → ↑Gastrina + ↑Risco Adenocarcinoma Gástrico! Gastrectomia/Cirurgia Bariátrica (↓FI Produção) Doença Íleo Terminal (Crohn, Cirurgia = Sem Absorção B12-FI) Nutrição Vegetariana Estrita (B12 Somente em Alimentos Animais!) Metformina (Inibe Absorção B12 por ↓Ca2+) Oxido Nitroso (N₂O = Inativa B12 por Oxidação = EVITAR em Deficientes!)
TRATAMENTO: B12 IM (Hidroxicobalamina 1mg/mês) ou Oral Alta Dose (1000 μg/dia = Absorção Passiva) NEUROLÓGICO: Tratar Urgente! (Lesão Pode Ser Irreversível se Longa Data) Folato: Ácido Fólico 5 mg/dia Oral (Absorção ótima) CUIDADO: Não Dar Só Folato em B12 Def! (Corrige Hematologia mas Agrava Neurológico!) ```
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Drepanocitose (Sickle Cell Disease)
``` GENÉTICA: HBB E6V (Glutamato→Valina na Posição 6 da Cadeia β) HbSS = Homozigoto (Doença Grave) HbSC = Heterozigoto Composto (Moderada) HbS-β+ Talassemia, HbS-β0 Talassemia
FISIOPATOLOGIA: HbS Deoxi → Polimerização de Fibras (Hidrofóbico Val6 Liga β-Cadeia Outra) → Falciformação (Células Rígidas, Irreversíveis Cronicas) → VOC (Vaso-Oclusão): Microvascular + P-Selectina Endotelial Overexpressed! → Hemólise (Crônica: Hemoglobina Livre → ↓NO → Vasoconstricção; heme → Inflamação)
MANIFESTAÇÕES: VOC (Crises de Dor): Osso, Peito (ACS!), Abdômen ACS (Acute Chest Syndrome): Pneumonia + Infarto Pulmonar (VOC) AVE: Crianças Principalmente (Transcranial Doppler → Transfusão Profilática Se ↑!) Sequestração Esplênica (Crianças, Splenomegalia Aguda) Priapismo, Úlceras de Tornozelo, Retinopatia, Osteonecrose Autoesplenectomia → Asplênico → Infecções Encapsuladas! (Strep Pneumo, HiB, Nmo) → VACINAÇÃO (Pneumocócica, HiB, Meningocócica) + PENICILINA PROFILÁTICA!
TRATAMENTO: Hidroxiureia (HU): ↑HbF → ↓Polimerização HbS; ↑NO, ↓Aderência Eritrócitos REDUCE Mortalidade (~40%)! (Platt 1994 NEJM, BABY HUG) Voxelotor (GBT440, Oxbryta): Liga HbS-Oxi → Previne Desoxi → ↓Polimerização HOPE Trial: ↑Hgb 1.5g/dL vs Placebo Crizanlizumabe (Anti-P-Selectina, Adakveo): ↓Adesão → ↓VOC por 45% (SUSTAIN Trial) L-Glutamina (Endari): Antioxidante → ↓VOC TMO (Curativo! HLA-Compatível Irmão): Mortalidade TMO ~5% = Troca p/ Cura Terapia Gênica (PIONEER, HGB-206): LentiGlobin (Add-On HbAT87Q Gene via Lenti Vírus) → Quase Todos Livres de Transfusão; Betibeglogene Autotemelcel (Zynteglo): FDA 2022! Exagamglogene Autotemcel (Casgevy): CRISPR Cas9 Edita BCL11A → ↑HbF → FDA 2023! ```
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Talassemias
``` α-TALASSEMIA (Deleção HBA1/HBA2, Crom 16): 1 Gene Deletado: Silenciosa (Normal) 2 Genes: Traço α-Tal (Microcítica Leve, Normal HbA2) 3 Genes: HbH (β4, Hemólise Moderada) 4 Genes: Hb Bart (γ4) = Hidropsia Fetal (Incompatível Vida = Morte Fetal ou Neonatal!)
β-TALASSEMIA (Mutações HBB, Crom 11): Mutações Variadas: Stop Codons, Splicing Defeituoso, Promotor Mut. Menor (Traço, β+/βN ou β0/βN): MCV ↓, HbA2 ↑ (>3.5% = DIAGNÓSTICO!) Ferritina Normal (Distingue de Ferropriva!) = TRATAMENTO: NENHUM Intermedia: Esplenomegalia, Hemólise (Não Dependente Transfusão) Major (Cooley, β0/β0 ou β+/β+): Transfusão-Dependente (TDT)! Hemólise Grave, Expansão Medular (Cranioface), Hepatoesplenomegalia → Sobrecarga Ferro (Quelação: Deferoxamina SC ou Deferasirox Oral ou Deferiprona Oral!)
LUSPATERCEPT (Reblozyl): Ligante de ACTRIIB (TGF-β Superfamília) → Maturação Eritróide Tardia ↑ β-Talassemia TDT: BELIEVE Trial → ↓Transfusão 33%! MDS com Anemia por Anel Sideroblástico: MEDALIST Trial (FDA 2020)
BETIBEGLOGENE AUTOTEMELCEL (Zynteglo = Gene Therapy β-Tal TDT): Lentivírus → βA-T87Q-Globina Gene nas HSCs → 91% Sem Transfusão! FDA 2022, Preço $2.8 Milhões (Controverso!) ```
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Referências
- Platt OS, et al. "Mortality in sickle cell disease." *N Engl J Med.* 1994;330(23):1639–1644.
- Vichinsky E, et al. "A phase 3 randomized trial of voxelotor in sickle cell disease." *N Engl J Med.* 2019;381(6):509–519.
- Ataga KI, et al. "Crizanlizumab for the prevention of pain crises in sickle cell disease." *N Engl J Med.* 2017;376(5):429–439.
- Cappellini MD, et al. "Luspatercept in patients with transfusion-dependent β-thalassaemia." *N Engl J Med.* 2020;382(13):1219–1231.
- Piel FB, et al. "Sickle-cell disease." *N Engl J Med.* 2017;376(16):1561–1573.