Glucagon: O Peptídeo Anti-Insulínico — Emergência Hipoglicêmica, Glucagonoma e Nova Era dos Análogos

Glucagon: O Hormônio da Contra-Regulação

Enquanto a insulina é o hormônio que lida com o excesso de glicose (pós-refeição), o glucagon é seu contrarregulador — liberado quando a glicemia cai para mobilizar estoques de glicose hepática e manter o cérebro (que depende quase exclusivamente de glicose) funcionando.

Estrutura: Glucagon é um peptídeo de 29 aminoácidos (família secretina/GLP-1/GIP/GLP-2/VIP) derivado do proglucagon — o mesmo precursor que gera GLP-1 e GLP-2 no intestino (mas células diferentes, enzimas diferentes geram peptídeos diferentes).

Proglucagon → produtos diferentes em tecidos diferentes:

• Células alfa do pâncreas: → Glucagon (29 aa) + GRPP + intervening peptide
• Células L do intestino + neurônios do núcleo do trato solitário: → GLP-1 + GLP-2 + oxintomodulina (via PCSK1/PC1/3)
• Células alfa: PC2 (não PC1/3) → glucagon (não GLP-1)

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Receptor de Glucagon (GCGR)

O GCGR (Glucagon Receptor) é um GPCR classe B (família secretina):

• Acoplamento principal: Gαs → adenilato ciclase → AMPc → PKA
• Também Gαq (menor contribuição): PLC → IP3 → Ca2+ → fosforilase b quinase

Distribuição de GCGR:

• Fígado: Muito alto (local primário de ação)
• Rim, coração, cérebro, gordura (menor expressão)

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Ações Biológicas do Glucagon

1. Fígado — O Alvo Principal

Glicogenólise (quebra de glicogênio → glicose-1-fosfato → glicose):

• PKA → fosforilase b quinase → fosforilase glicogênica a (ativa) → degradação de glicogênio
• PKA → inativa glicogênio sintase (bloqueia síntese simultânea)
• Resultado: Glicose hepática mobilizada rapidamente (primeiros 15–30 min de jejum)

Neoglicogênese (síntese de glicose a partir de aminoácidos, lactato, glicerol):

• PKA → upregula PEPCK, FBPase, G6Pase (enzimas neoglicogênicas)
• Substrato preferencial: Alanina (principalmente do músculo) → oxaloacetato → PEPCK → fosfoenolpiruvato → glicose
• Glucagon também estimula transaminases para gerar mais alanina hepaticamente

Cetogênese:

• Glucagon → muda metabolismo hepático de lipossíntese para cetogênese
• Inibe malonil-CoA (inibe CPT-1) → ácidos graxos entram na mitocôndria → β-oxidação → acetil-CoA → corpos cetônicos
• Relevância: Em DM1 sem insulina + glucagon elevado → cetoacidose diabética (CAD)

2. Supressão de Secreção de Insulina

Glucagon e insulina têm efeitos contrapostos — mas glucagon NÃO diretamente suprime insulina (os dois são secretados por tipos celulares diferentes, mas há comunicação parácrina dentro das ilhotas de Langerhans).

3. Efeitos Cardíacos

• GCGR no miocárdio: Glucagon → inotrópico positivo + cronotrópico positivo (aumenta FC e contratilidade)
• Uso clínico: Glucagon IV em intoxicação por beta-bloqueador ou bloqueador de canal de cálcio — bypassa o beta-receptor via GCGR → antagoniza bradicardia + hipotensão

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Glucagon no DM2: O Vilão Esquecido

Muito foco do DM2 vai para a célula beta (déficit de insulina) e resistência insulínica — mas a hipersecreção de glucagon é igualmente importante:

Em jejum noturno no DM2:

• Células alfa secretam MAIS glucagon mesmo com glicemia elevada → falha do feedback
• Mais glucagon → mais PHG (produção hepática de glicose) → mais hiperglicemia de jejum
• Fenômeno "Biphase alpha cell failure": Menos supressão de glucagon pós-prandial + mais secreção basal de glucagon

Por que células alfa do DM2 não respondem adequadamente ao glucose?:

• Normalmente: Glicose alta → insulina das células beta → insulina parácrino inibe glucagon das células alfa
• No DM2: Células beta disfuncionais → menos insulina → menos inibição das células alfa → mais glucagon → agrava hiperglicemia

GLP-1 e o glucagon: Análogos de GLP-1 (semaglutida, liraglutida) suprimem glucagon apenas em hiperglicemia (sem suprimir em hipoglicemia) — grande vantagem de segurança.

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Emergência Hipoglicêmica e Glucagon

Hipoglicemia Grave

Em pacientes em insulina ou sulfonilureias, hipoglicemia grave (<50 mg/dL com inconsciência):

• Paciente não consegue comer → injeção de glucagon IM ou SC é a primeira medida
• Kit de glucagon (Glucagon Emergency Kit): Frasco de glucagon 1 mg liofilizado + seringa com 1 mL de solvente
• Dose: 1 mg IM (adultos) → glicemia sobe 50–70 mg/dL em 10–15 min (via glicogenólise hepática)
• Limitação: Funciona apenas se o fígado tem glicogênio (falha após jejum prolongado, etilismo, insuficiência hepática)

Nasal Glucagon (Baqsimi® — Eli Lilly, aprovado 2019):

• 3 mg intranasal (sem agulha!) → absorção via mucosa nasal
• Eficácia similar ao kit IM em estudos clínicos
• Vantagem: Fácil administração por pessoas não treinadas em urgência

Dasiglucagon (Zegalogue®, Zealand Pharma 2021):

• Análogo de glucagon aquoso (estável por 24 meses a temperatura ambiente, sem reconstituição)
• 0,6 mg SC → vantagem logística em relação ao kit clássico

Glucagonoma

Tumor raro das células alfa pancreáticas (1-2/milhão):

• Produção autonômica de glucagon → glucagonoma syndrome:

- Necrolytic migratory erythema (pele — patognomônico) - Hiperglicemia (DM glucagonoma) - Perda de peso - Trombose - Glossite - Hipoaminoacidemia

• Diagnóstico: Glucagon >500-1000 pg/mL (normal <150) + imagem pancreática
• Tratamento: Ressecção cirúrgica + análogos de somatostatina (octreotida) para controle do glucagon

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A Nova Era: Agonistas Duais e Triplos Incluindo Glucagon

Por Que Incluir Glucagon num Anti-Obesidade?

Parece contraditório: Glucagon aumenta glicemia — por que usá-lo em diabetes/obesidade?

No contexto de agonista dual GLP-1/glucagon:

• GLP-1: Reduz glicemia + apetite
• Glucagon (doses baixas): Aumenta termogênese (GCGR no tecido adiposo marrom → mais UCP1 → mais calor → mais gasto energético) + efeito hepático (mais lipólise hepática)
• Glucagon em doses que causam hiperglicemia → neutralizado pelo GLP-1 do mesmo composto
• Resultado: Mais perda de peso que GLP-1 isolado

Compostos GLP-1/Glucagon duais em desenvolvimento:

• Cotadutide: Dual GLP-1/glucagon agonista → fase 2 NASH (não-alcoólica) + obesidade
• Mazdutide (GLP-1/glucagon): Fase 3 China

Agonistas triplos GIP/GLP-1/glucagon:

• Retratutide (LY3437943, Eli Lilly): Agonista triplo GIP+GLP-1+glucagon
• Fase 2: -24% de peso em 48 semanas — potencialmente superior à tirzepatida (GIP+GLP-1)

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Referências

1. Unger RH, Orci L. "The essential role of glucagon in the pathogenesis of diabetes mellitus." *Lancet.* 1975;1(7897):14–16.
2. Sherr JL, et al. "Glucagon nasal powder: a promising alternative to intramuscular glucagon in youth with type 1 diabetes." *Diabetes Care.* 2016;39(4):555–562.
3. Siafarikas A, Johnston RJ. "Glucagon." *Clin Biochem.* 2020;77:21–24.
4. Day JW, et al. "A new glucagon and GLP-1 co-agonist eliminates obesity in rodents." *Nat Chem Biol.* 2009;5(10):749–757.
5. Jepsen SL, et al. "Gut peptides in regulation of energy balance." *Peptides.* 2021;136:170453.
6. Cusi K. "Role of obesity and lipotoxicity in the development of nonalcoholic steatohepatitis." *Clin Gastroenterol Hepatol.* 2012;10(10):1072–1081.