GLP-1 na Doença Hepática: NASH/MASLD, Semaglutida, Liraglutida (Trial LEAN), Mecanismo Anti-Esteatose e Fibrose

MASLD: A Pandemia Hepática Silenciosa

Da NAFLD/NASH à MASLD

Renomeação em 2023:

• NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease) → MASLD (Metabolic dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease)
• NASH (Non-Alcoholic SteatoHepatitis) → MASH (Metabolic dysfunction-Associated SteatoHepatitis)
• Motivo: terminologia mais precisa (enfatiza relação com disfunção metabólica) + remove estigma do "não-alcoólico"

Espectro da doença:

1. MASLD simples (esteatose isolada): > 5% de hepatócitos com gordura; sem inflamação/fibrose
2. MASH (esteatohepatite): esteatose + inflamação lobular + balonização hepatocelular ± fibrose
3. MASH com fibrose avançada (F3-F4): risco alto de cirrose e hepatocarcinoma
4. Cirrose MASH: fígado fibrótico com hipertensão portal

Prevalência:

• Global: 38% dos adultos (meta-análise 2023, *J Hepatol*)
• Brasil: ~30–35% (correlacionado com obesidade e DM2)
• MASH: ~5% dos adultos; fibrose avançada: 1–2%

Associações metabólicas:

• Obesidade visceral: >90% dos casos de MASH
• DM2: 65–75% dos diabéticos têm MASLD
• Dislipidemia (hipertrigliceridemia), hipertensão, PCOS
• Síndrome metabólica: preditor mais forte

Patogênese: O "Two-Hit" e Além

Mecanismo Multi-Fatorial

Primeiro hit: lipotoxicidade:

• Excesso de ácidos graxos livres no hepatócito → esteatose (gotículas lipídicas)
• Fontes: lipólise de TAV (tecido adiposo visceral) + lipogênese de novo (DNL, via carboidratos) + lipídios dietéticos
• Ácidos graxos saturados (palmitato, estearato) → lipotoxicidade via ER stress + mitocôndria

Segundo hit: inflamação e estresse oxidativo:

• ER stress → ativação de JNK e NF-κB → TNF-α + IL-6 + IL-1β (inflamação lobular)
• Estresse oxidativo: ROS de mitocôndrias disfuncionais → dano lipídico e DNA → morte hepatocitária
• Resultado: balonização hepatocitária (hepatócito morto com aspecto característico)

Terceiro elemento: fibrose:

• Células estreladas (Ito cells): ativadas por TGF-β + PDGF → miofibroblastos → colágeno I/III → fibrose
• Microbioma: disbiose → LPS bacteriano (endotoxina) → TLR4 em macrófagos hepáticos (células de Kupffer) → mais TNF-α → inflamação + fibrose

GLP-1 e MASLD: Mecanismos de Benefício

Efeito Indireto: Perda de Peso

Via perda de peso:

• Qualquer intervenção que reduza peso corporal > 7–10% → melhora histológica de MASH
• GLP-1RA reduzem 5–15% do peso → melhora de MASLD por via secundária

Cálculo ponderado:

• Se toda a melhora de MASH com GLP-1RA for pela perda de peso: não há benefício adicional
• Estudos controlados por peso necessários para isolar efeito hepático direto

Efeito Direto no Fígado

GLP-1R no hepatócito:

• Evidência de GLP-1R expresso em células hepáticas humanas: controversa
• Alguns estudos de Western blot: GLP-1R em hepatócitos; outros: negativo
• Evidência funcional: FGF21 (Fibroblast Growth Factor 21) é aumentado por GLP-1 no fígado → anti-esteatose

Vias hepáticas moduladas por GLP-1:

• Reduz lipogênese de novo hepática (DNL): via inibição de ChREBP (Carbohydrate Response Element Binding Protein) e SREBP-1c
• Aumenta beta-oxidação hepática (via PPARα + CPT1)
• Reduz inflamação hepática: menos NF-κB → menos TNF-α + IL-6 nas células de Kupffer
• Reduz resistência à insulina hepática: aumenta fosforilação de IRS-1 → mais Akt → menos GSK-3 → menos gliconeogênese

FGF21 como Mediador

FGF21 (Fibroblast Growth Factor 21):

• Produzido pelo fígado; anti-lipogênico e anti-inflamatório
• GLP-1RA → aumento de FGF21 hepático
• FGF21 → inibe DNL + ativa beta-oxidação + reduz ceramidas lipotóxicas

Estudos Clínicos de GLP-1RA em MASH

Liraglutida: Trial LEAN (2016 — Lancet)

LEAN Trial:

• 52 pacientes com NASH biopsiada; liraglutida 1,8 mg SC/dia vs. placebo × 48 semanas
• Desfecho primário: resolução histológica de NASH (sem piora de fibrose)

Resultados:

• Resolução de NASH: 39% (liraglutida) vs. 9% (placebo) — p=0,019
• Progressão de fibrose: 9% vs. 36% (placebo) — p=0,04 (menos progressão com liraglutida)
• Esteatose, inflamação, balonização: todas melhoradas
• Perda de peso: −5,5 kg (liraglutida) vs. −0,4 kg (placebo)

Limitação: estudo pequeno (n=52); diferença de perda de peso pode explicar parte dos resultados

Semaglutida: Trial NASH Fase 2 (2021 — NEJM)

Semaglutida em NASH (Newsome PN et al., *N Engl J Med* 2021):

• 320 pacientes com NASH biopsiada (NAS ≥ 4) sem cirrose; semaglutida 0,1/0,2/0,4 mg SC/dia vs. placebo × 72 semanas

Resultados:

• Resolução de NASH: 59% (semaglutida 0,4 mg) vs. 17% (placebo) — p < 0,001
• NAS Score: redução significativa em todas as doses
• Fibrose: NENHUMA diferença significativa entre semaglutida e placebo (primário fibrose: p=0,51)
• Perda de peso: −13,2% vs. −1,0% (placebo)

Interpretação crítica:

• Melhora de inflamação/balonização: sim (resolução de NASH)
• Melhora de fibrose: NÃO — fibrose pode requerer mais tempo ou outros mecanismos
• Semaglutida 2,4 mg (dose de obesidade): estudo NASH fase 3 (ESSENCE) em andamento

ESSENCE trial (em andamento 2024–2026):

• Semaglutida 2,4 mg (dose de obesidade) vs. placebo em MASH F2-F3 (fibrose moderada/avançada)
• Desfechos duais: resolução de MASH E melhora de fibrose
• Resultados esperados: 2025–2026

Outros Fármacos Aprovados para MASH

Resmetirome (Rezdiffra, Madrigal) — FDA março 2024:

• Primeiro aprovado especificamente para MASH com fibrose F2-F3
• Agonista tireóide receptor beta (THRβ) hepático seletivo
• MAESTRO-NASH: 26% de melhora de fibrose ≥1 estágio vs. 14% placebo
• GLP-1RA + resmetirome: potencial combinação sinérgica

Lanifibranor (IVA337) — Fase 3:

• Pan-PPAR agonista (α/δ/γ): reduz lipogênese, inflamação e fibrose
• NATIVE trial: 49% de resolução de MASH vs. 22% placebo

GLP-1RA em Cirrose Hepática Compensada

Pergunta clínica: GLP-1RA são seguros em cirrose?

Dados:

• Cirrose compensada Child-Pugh A: dados limitados mas uso cuidadoso possível
• Cirrose descompensada (Child-Pugh B/C): não recomendado (farmacocinética alterada + risco de desnutrição)
• Semaglutida em cirrose compensada DM2: reduz risco de complicações agudas? Dados EMERGE trial em andamento

Referências

1. Armstrong MJ, et al. "Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study." *Lancet*. 2016;387(10019):679-90. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)00803-X

1. Newsome PN, et al. "A placebo-controlled trial of subcutaneous semaglutide in nonalcoholic steatohepatitis." *N Engl J Med*. 2021;384(12):1113-24. DOI: 10.1056/NEJMoa2028395

1. Harrison SA, et al. "A phase 3, randomized, controlled trial of resmetirome in NASH with liver fibrosis." *N Engl J Med*. 2024;390(6):497-509. DOI: 10.1056/NEJMoa2309000

1. Younossi ZM, et al. "The global epidemiology of NAFLD and NASH in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis." *J Hepatol*. 2019;71(4):793-801. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.06.021

1. Targher G, Tilg H, Byrne CD. "Non-alcoholic fatty liver disease: a multisystem disease requiring a multidisciplinary and holistic approach." *Lancet Gastroenterol Hepatol*. 2021;6(7):578-88. DOI: 10.1016/S2468-1253(21)00020-0

1. Friedman SL, et al. "Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies." *Nat Med*. 2018;24(7):908-22. DOI: 10.1038/s41591-018-0104-9

1. Gastaldelli A, et al. "Mechanisms of Action and Metabolic Effects of GLP-1 and GIP Receptor Agonists in Fatty Liver Disease." *Semin Liver Dis*. 2022;42(4):393-410. DOI: 10.1055/s-0042-1756306

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