GLP-1 e GIP: As Incretinas que Revolucionaram o DM2 e a Obesidade
O Efeito Incretina
Por Que Glicose Oral > Intravenosa:
- Mesma Carga de Glicose Oral vs. IV → Oral Provoca 2-3× Mais Insulina
- Responsável: Hormônios Intestinais = Incretinas = GLP-1 + GIP
- Explicação: Nutrientes Intestinais → Secretam GLP-1/GIP → Potencializam GSIS nas Células β
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GLP-1: Biossíntese e Degradação
Gene GCG → Proglucagon → GLP-1 (Processamento Diferencial): ``` Células α Pancreáticas: GCG → PC2 → Glucagon (Principal Produto) Células L Intestinais (Íleo/Cólon): GCG → PC1/2 → Glicentin + Oxintomodulina + GLP-1 + GLP-2 Neurônios do NTS: GCG → PC1/2 → GLP-1 (Fonte Neural Central) ```
GLP-1(7-36)NH₂:
- 30 Aminoácidos (7-36 = Numeração do Proglucagon)
- Forma Amidada (NH₂ C-Terminal) = Mais Estável
- Meia-Vida Plasmática: 1-2 Minutos (Degradada por DPP-4 Endotelial)
DPP-4 (Dipeptidil Peptidase-4 = CD26):
- Cliva Dipeptídeo N-Terminal His-Ala de GLP-1(7-36) → GLP-1(9-36)NH₂ (Inativo)
- Presente: Vasos Sanguíneos (Forma Ligada), Rim, Intestino
- Inibidores de DPP-4 (Gliptinas = Sitagliptina, Saxagliptina, Alogliptina, Vildagliptina): Preservam GLP-1 Endógeno → Aumentam Insulina Modestamente
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GLP-1R: Mecanismo Molecular
GLP-1R (Receptor Classe B GPCRs, Gs-Acoplado): ``` GLP-1 + GLP-1R (7-TM) → Gs → Adenilato Ciclase → cAMP ↑ ↓ PKA: Fosforila SUR1 (Subunidade do KATP) → Mais Fechamento → Mais Despolarização Fosforila Componentes do Maquinário de Exocitose → Mais Exocitose de Insulina (Glucose-Dependent!)
Epac2 (Exchange Protein Directly Activated by cAMP): → Rap1 → Cdc42 → Reorganização Actina → Mais Vesículas → Fusão ```
KEY: Glucose-Dependence:
- GLP-1 Apenas Estimula Insulina se [Glicose] > Limiar (~5 mM)
- Sem Glicose: GLP-1 NÃO Causa Hipoglicemia
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GLP-1R no SNC: Saciedade e Apetite
Ação Central (Hipotálamo + Tronco Cerebral): ``` ARC (Núcleo Arqueado): GLP-1R em POMC Neurônios → POMC ↑ → α-MSH → MC4R → Menos Fome GLP-1R inibe NPY/AgRP → Menos Sinal Orexigênico
NTS (Núcleo Trato Solitário) + Área Postrema: GLP-1 Periférico → Atravessa AP (Órgão Circunventricular) → NTS NTS Neurônios (GLP-1érgicos) → Sinaliza Saciedade + Náusea (em Altas Doses) ```
No Estômago:
- GLP-1R em Células Parietais/Enterogastrais → Retarda Esvaziamento Gástrico → Menor Pico Glicêmico Pós-Prandial
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GIP: O Companheiro das Incretinas
GIP (Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide, 42aa):
- Células K (Duodeno/Jejuno): Liberado por Gordura + Glicose
- GIPR (Gs): Células β (Potencializa GSIS), Adipócitos (Lipogênico), Osteoblastos (Proteção Óssea)
Diferença Key em DM2:
- GIP: Efeito Incretina Reduzido em DM2 (GIP Resistance: Down-Regulation de GIPR em Células β)
- GLP-1: Efeito Incretina Melhor Preservado em DM2 → Por Isso GLP-1RAs Mais Eficazes
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Semaglutida: O Agonista de GLP-1R de Longa Duração
Mecanismo de Longa Ação:
- 94% Homologia com GLP-1 Humano + Modificações: Lys26 → Aib (Resistente a DPP-4) + Cadeia de Ácido Graxo C18 via Minilink PEG
- Liga Albumina → T½ ≈ 165h (1 Semana)
**STEP-1 (Wilding JPH, *NEJM*, 2021)**:
- Semaglutida 2,4mg SC/Semana em Obesos Sem DM2
- Peso: −14,9% vs. −2,4% (Placebo); p<0,001; Diferença = −12,5pp
- 32% Perderam ≥15% do Peso
**SUSTAIN-6 (Marso SP, *NEJM*, 2016)**:
- Semaglutida em DM2 com Risco CV: MACE −26% (HR 0,74; p<0,001)
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Tirzepatida: Duplo Agonista GLP-1R + GIPR
**SURMOUNT-1 (Jastreboff AM, *NEJM*, 2022)**:
- Tirzepatida 15mg SC/Semana em Obesos Sem DM2
- Peso: −22,5% vs. −2,4% Placebo!
- 57% Perderam ≥20% do Peso
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Referências
- Nauck MA, Meier JJ. "The incretin effect in healthy individuals and those with type 2 diabetes." *Lancet Diabetes Endocrinol.* 2016;4(6):525–536.
- Wilding JPH, et al. "Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity." *N Engl J Med.* 2021;384(11):989–1002.
- Marso SP, et al. "Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes." *N Engl J Med.* 2016;375(19):1834–1844.
- Jastreboff AM, et al. "Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity." *N Engl J Med.* 2022;387(3):205–216.
- Drucker DJ. "The biology of incretin hormones." *Cell Metab.* 2006;3(3):153–165.
- Holst JJ. "The physiology of glucagon-like peptide 1." *Physiol Rev.* 2007;87(4):1409–1439.