Classificação WHO 2021 de tumores do SNC — GBM, IDH e implicações clínicas
Classificação molecular WHO 2021 (CNS5): A classificação 2021 da WHO para tumores do SNC foi revolucionada pela biologia molecular. Tumores são agora definidos por marcadores moleculares além da histologia:
Glioblastoma (GBM, WHO grau 4, IDH-wildtype): DEVE ser IDH-wildtype por definição. Se histologia de GBM e IDH-mutado → reclassificado como astrocitoma IDH-mutado grau 4. GBM IDH-WT tem: amplificação EGFR, ganho chr7/perda chr10, TERT promoter mutado, PTEN perda, TP53 mutado, CDKN2A/B deleção. Prognóstico: mediana SG ~15m.
Astrocitoma IDH-mutado (WHO grau 2, 3 ou 4): IDH1 R132H (90%) ou IDH2 R172X. Grau determinado por: grau 2 = IDH-mut sem CDKN2A/B deleção; grau 3 = IDH-mut + anaplasia; grau 4 = IDH-mut + CDKN2A/B deleção (sem necrose/proliferação vascular obrigatória). Mais lento que GBM.
Oligodendroglioma IDH-mutado e 1p/19q codeleção: codel (perda de braço 1p e 19q) + IDH-mut = oligodendroglioma (grau 2 ou 3). Melhor prognóstico, mais sensível a PCV quimio.
MGMT (O6-metilguanina-metiltransferase): MGMT: enzima de reparo que remove alquilações em O6-guanina do DNA — exatamente o que TMZ causa. MGMT promoter metilado: silenciamento epigenético → menos MGMT → mais dano pelo TMZ não reparado → mais eficácia do TMZ. MGMT promoter metilado: preditor de resposta ao TMZ em GBM e gliomas. Prevalência: ~45-50% de GBMs têm MGMT metilado. Pacientes idosos (>65-70 anos) MGMT metilado → fortemente considera RT hipofracionada + TMZ ou TMZ sozinho. MGMT não-metilado: TMZ tem menor benefício (mas ainda standard para compatibilidade).
Marcadores preditivos em neurooncologia: EGFR amplificação/EGFRvIII (variante III com deleção de éxons 2-7): em ~40% dos GBMs. EGFRvIII: alvo de vacinas (rindopepimut/ACT IV — falhou em fase III). EGFR TKI: sem benefício claro em GBM. TERT (telomerase reverse transcriptase) promoter mutação: marcador de GBM IDH-WT (C228T ou C250T). H3 K27M mutação: glioma difuso da linha média (ex-DIPG). H3.3 G34 mutação: glioblastoma hemisférico pediátrico. IDH1/2 mutação: driver principal de gliomas de baixo e médio grau. IDH mutado produz 2-HG (oncometabolito) → hipermetilação do DNA (fenótipo CpG island methylator, G-CIMP) → silenciamento de genes supressores de tumor (MGMT, CDH1).
Protocolo Stupp e temozolomida no GBM recém-diagnosticado
EORTC 26981/NCIC CE.3 (Stupp R et al., NEJM 2005, fase III) — protocolo padrão: 573 pacientes GBM recém-diagnosticado. Temozolomida (TMZ) 75 mg/m²/dia durante RT (60 Gy em 30 frações × 6 semanas) → TMZ 150-200 mg/m²/dia 5 dias a cada 28 dias × 6 ciclos vs. RT sozinha. SG mediana: 14,6 vs. 12,1 meses (HR 0,63; P<0,001). SG a 2 anos: 26,5% vs. 10,4%. → Aprovação FDA 2005. Padrão por mais de 20 anos.
Análise MGMT (Hegi ME et al., NEJM 2005, subanálise): Em MGMT metilado: SG com Stupp 21,7 vs. 12,7m. Em MGMT não-metilado: SG 12,7 vs. 11,8m (menor benefício, mas ainda dado). MGMT metilado é preditivo de benefício com TMZ.
Temozolomida para idosos (>65-70 anos): NOA-08 e Nordic trials: GBM em idosos: RT hipofracionada (40 Gy em 15 frações) vs. TMZ sozinha. Se MGMT metilado: TMZ > RT em SG. Se MGMT não-metilado: RT > TMZ. Protocolo atual em idosos: MGMT metilado → TMZ (RT pode ser evitada); MGMT não-metilado → RT hipofracionada. MGMT metilado + bom PS em idoso → Stupp adaptado (RT 40 Gy + TMZ).
Pós-RT: Tratamento de GBM recorrente: Bevacizumabe (aprovado 2009 para GBM recorrente — NCI AVF3708g: ORR 28,2%, SG 9,2m). Lomustina (CCNU): agente alquilante oral, 110 mg/m² q6w. BELOB (lomustina ± bevacizumabe): bevacizumabe + lomustina não superior a lomustina em SG (revisão confirma: bev prolonga SLP mas não SG na recorrência). Tumor recorrente → re-irradiação (foco estereotáxico), TTFields, bevacizumabe, lomustina.
Novos agentes em GBM: Bevacizumabe no recém-diagnosticado: AVAglio (Chinot OL et al., NEJM 2014) e RTOG 0825 (Gilbert MR et al., NEJM 2014): bevacizumabe + Stupp vs. Stupp: SLP melhorou (10,6 vs. 6,2m / 10,7 vs. 7,3m), mas SG não melhorou (16,8 vs. 16,7m / 15,7 vs. 16,1m). Bevacizumabe NÃO indicado no recém-diagnosticado fora de ensaio. Imuno-oncologia em GBM: CheckMate-143 (nivolumabe vs. bevacizumabe em recorrente): SG sem diferença. GBM tem microambiente imunossupressor (FOXP3+ Tregs, IDO, TGF-β) — IO não demonstrou benefício claro até o momento.
Tumor Treating Fields (TTFields, Optune, EF-14) — campos elétricos alternados no GBM
TTFields — mecanismo de ação: Tumor Treating Fields (Campos de Tratamento de Tumor): dispositivo portátil (Optune®) que gera campos elétricos alternados de baixa intensidade (1-3 V/cm) na frequência de 200 kHz diretamente no cérebro via arrays de transdutores aplicados ao couro cabeludo (precisam ser raspados e mantidos lá por ≥18h/dia). Mecanismo: (1) Nas células em divisão, os campos de 200 kHz interferem na orientação e montagem do fuso mitótico (alinhamento de tubulinas durante a mitose — moléculas dipolo são perturbadas pelo campo oscilante); (2) Perturbam a formação do septo celular durante a citocinese → divisão anormal → morte celular. Seletividade: células em repouso (G0/G1/S) são menos afetadas. Frequência ótima é específica para o tipo celular — 200 kHz para GBM.
EF-14 (Stupp R et al., JAMA 2017, fase III) — TTFields + Stupp: 695 pacientes GBM recém-diagnosticado, após RT + TMZ concomitante (durante a fase de manutenção). TTFields (≥18h/dia) + TMZ manutenção vs. TMZ sozinha. SG mediana: 20,9 vs. 16,0m (HR 0,63; P<0,001). SLP mediana: 6,7 vs. 4,0m (HR 0,63; P<0,001). SG a 5 anos: 13% vs. 5%. Pacientes com alta adesão (≥22h/dia): SG 24,9m vs. 16,0m. → Aprovação FDA: outubro 2015 para GBM recém-diagnosticado (durante manutenção pós-Stupp). Padrão atual em GBM: RT + TMZ → TTFields + TMZ manutenção × 6 ciclos (padrão em jovens com bom PS e sem contraindicação ao dispositivo).
Limitações de TTFields: Adesão: dispositivo deve ser usado ≥18h/dia (idealmente ≥22h) — significativa carga para o paciente. Incômodo cosmético (couro cabeludo raspado), local de reação (dermatite nos arrays: 52% grau 1/2, 2% grau 3). Custo (>$20.000/mês nos EUA). Não indicado em: marca-passo, desfibrilador implantável, shunt metálico intracraniano na área de tratamento, gravidez. Padrão nos países onde disponível: EUA, UE, Japão. No Brasil: sem aprovação ANVISA até a data desse artigo — uso via importação individual.
Vorasidenibe e IDH-mutado — gliomas de baixo e médio grau, tratamento alvo
IDH1/2 e oncometabolito 2-HG: IDH1 R132H (91% dos IDH-mutados) ou IDH2 R172X: gain-of-function mutation → neoenzymatic activity → reduz α-cetoglutarato a 2-hidroxiglutarato (2-HG, oncometabolito). 2-HG: inibidor competitivo das enzimas α-KG dependentes (TET2, ALKBH, histona demetilases JMJD) → bloqueio de diferenciação, hipermetilação do DNA (G-CIMP), instabilidade cromossômica.
Ivosidenibe e enasidenibe em leucemia: IDH1 ivosidenibe (Tibsovo): aprovado para AML IDH1-mutado (2018) e colangiocarcinoma IDH1-mutado (2021, ClarIDHy). Mecanismo: inibe o IDH1 mutado → reduz 2-HG → restaura diferenciação de blastos (coberto em C316 e C317). IDH2 enasidenibe: aprovado para AML IDH2-mutado.
INDIGO (Mellinghoff IK et al., NEJM 2023, fase III) — vorasidenibe em glioma IDH-mutado grau 2: 331 pacientes astrocitoma ou oligodendroglioma WHO grau 2 IDH-mutado (não-codelecionado ou 1p/19q-codel), cirurgia (resseção ou biópsia) sem quimio/RT anterior (vigilância ativa pós-cirurgia). Vorasidenibe 40 mg oral/dia × até progressão vs. placebo. SLP por imagem: 17,7 vs. 11,1 meses (HR 0,39; P<0,001). Tempo para próximo tratamento (RT ou quimio): não atingido vs. 17,4m (HR 0,46). SG: imatura na análise principal (sem diferença significativa ainda — follow-up insuficiente). → Aprovação FDA: agosto 2023 para astrocitoma ou oligodendroglioma IDH-mutado grau 2, cirúrgico, sem tratamento sistêmico anterior. Primeiro inibidor de IDH com aprovação em tumores sólidos do SNC. Vorasidenibe (Voranigo®, Servier): inibidor dual IDH1 + IDH2. Alta permeabilidade no SNC (penetração no cérebro). Dose: 40 mg 1×/dia em jejum. Toxicidade: elevação de ALT/AST (grau 3 em 8%). Monitoramento hepático obrigatório.
Tratamento de gliomas IDH-mutados graus 2-3 (antes do vorasidenibe): Observação pós-resseção completa em grau 2 assintomático, jovem. Ou RT + PCV quimio (procarbazina + CCNU + vincristina) em grau 2-3 de alto risco (RTOG 9802, CATNON). CATNON (van den Bent MJ et al., Lancet 2021): RT + TMZ em astrocitoma IDH-mutado grau 3: SG a 5 anos 55,9% vs. 44,1% (HR 0,60; P=0,0055). PCV vs. TMZ: CODEL (oligodendroglioma) — comparação em andamento.
Perspectivas em neurooncologia (2025): CAR-T em GBM: EGFRvIII CAR-T, IL13Rα2 CAR-T — ensaios fase I/II com respostas anedóticas em recidiva. PVSRIPO (poliovírus recombinante intralesional): GBM recorrente — fase I: 21% de SG a 24 meses (histórico ~4%). Vorasidenibe em grau 3 e gliomas IDH-mutados maiores (INDIGO-2): expansão em andamento. ONC201/TRC-201 (dopamine receptor D2 antagonist): H3 K27M glioma difuso linha média — fase II com respostas promissoras.