FLT3: o oncogene mais mutado na LMA e seus mecanismos de transformação
FLT3 (Fms-like Tyrosine Kinase 3, CD135): FLT3 é um receptor de tirosina quinase classe III (como c-KIT, PDGFR, FMS) expresso em células progenitoras hematopoéticas normais. Ligante: FL (FLT3 ligand) → dimerização → autofosforilação → ativação de downstream: RAS/MAPK, PI3K/AKT, STAT5 → proliferação e sobrevivência de precursores mieloides e linfoides.
Mutações em FLT3 em LMA:
FLT3-ITD (Internal Tandem Duplication) — 25% das LMAs: Duplicação em tandem interna de 3-400 pb no domínio juxtamembrana (éxons 14-15). A duplicação impede que o domínio juxtamembrana funcione como "travão" da atividade quinase. Resultado: FLT3 constitutivamente ativo SEM ligação do FL. AR (allelic ratio = FLT3-ITD/FLT3 WT) alto (>0,5) = pior prognóstico. FLT3-ITD é associado a: leucocitose elevada, alta taxa de RC (de quimio) mas alta recaída, mau prognóstico — SG 5 anos ~30-40% com transplante.
FLT3-TKD (Tyrosine Kinase Domain) — 5-7%: Mutações pontuais no domínio de ativação (loop D835, I836). Menos grave prognósticamente que ITD. D835Y mais comum.
Downstream de FLT3-ITD: STAT5 constitutivamente ativo → transcrição de BCL-XL (antiapoptótico), MCL-1, ciclinas. PI3K/AKT → sobrevivência. RAS/ERK → proliferação. Interessante: FLT3-ITD ativa STAT5 via sinalização nuclear (não apenas citoplasmática), induzindo regulação epigenética aberrante.
Mutações co-ocorrentes relevantes: FLT3-ITD frequentemente co-ocorre com: NPM1 (nucleofosmina 1 — citoplasmática; quando ambos: prognóstico intermediário a favorável); DNMT3A; TET2; IDH1/2. Mutações resistência a inibidores FLT3: F691L (gatekeeper), D835 (resistência a quizartinibe/crenolanibe mas não gilteritinibe).
LMA: biologia, classificação molecular e contexto clínico
Leucemia Mieloide Aguda (LMA/AML): Doença hematopoética clonal com acúmulo de blastos mieloides imaturos na medula e sangue. Incidência: ~4/100.000; mediana de idade: 68 anos. Tratamento intensivo: indução (7+3: citarabina 7d + daunorrubicina 3d → CR em ~60-70%) → consolidação → transplante alogênico em alto risco.
Classificação molecular da LMA (ELN 2022): Favorável:
- t(8;21)/RUNX1::RUNX1T1
- inv(16)/t(16;16)/CBFB::MYH11
- NPM1 mutado sem FLT3-ITD
- CEBPA bZIP mutado
Intermediário:
- FLT3-ITD (AR alto — pior que AR baixo)
- NPM1 mutado + FLT3-ITD
Adverso:
- TP53 mutado
- ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2 mutados
- t(6;9), monocárion complexo, -5, -7, 3q26
Por que FLT3-ITD é importante: Pacientes com LMA FLT3-ITD (especialmente AR alto) têm alta taxa inicial de remissão completa com quimio convencional (~60-75%) MAS alta recaída (~70% recaem em 1-2 anos) → mau prognóstico global sem transplante e sem inibidor de FLT3. Com midostaurina adicionada a quimio (RATIFY), SG melhorou significativamente.
Transplante alogênico em LMA FLT3-ITD: Padrão para pacientes ≤70 anos com LMA FLT3-ITD em RC1 (primeira remissão completa), dado alto risco de recaída. Gilteritinibe manutenção pós-transplante em investigação (MORPHO trial — dados emergindo).
RATIFY: midostaurina + quimio em LMA FLT3+ — 1ª linha
Midostaurina (Rydapt®, PKC412): Inibidor multiquinase de 1ª geração: FLT3 (ITD e TKD), c-KIT, VEGFR2, PDGFR, PKCα. Não seletivo — mas a falta de seletividade pode ser vantagem (múltiplos alvos no microambiente leucêmico). Oral, 2×/dia. Também aprovado para mastocitose sistêmica avançada (EXPLORER).
RATIFY (Stone et al., NEJM 2017) — midostaurina + DA vs. DA em LMA FLT3+ 1ª linha: 717 pacientes LMA FLT3+ (ITD ou TKD) 18-59 anos. Midostaurina 50 mg 2×/dia (D8-21 dos ciclos de indução/consolidação) + quimio padrão 7+3 → midostaurina manutenção vs. placebo. Consolidação: citarabina alta dose + midostaurina × 4 ciclos.
SG mediana: 74,7 vs. 25,6 meses (HR 0,78; P=0,009). SLP: 8,2 vs. 3,0 meses. CR: 59% vs. 54% (NS — mas SG diferiu).
Aprovação FDA: abril 2017 para LMA FLT3+ 1ª linha (com DA).
Limitações de midostaurina: Não seletiva → toxicidade gastrointestinal (náusea 83%, vômitos 69%), interações com CYP3A4. A manutenção com midostaurina no RATIFY é de duração limitada (após consolidação) — não é terapia de manutenção indefinida. Benefício clínico: real mas modesto (SG HR 0,78).
Mastocitose sistêmica avançada: Midostaurina também aprovada para: mastocitose sistêmica agressiva, leucemia de mastócitos. EXPLORER (DeAngelo, NEJM 2016): ORR 60%, CR 6%, duração mediana de resposta 24 meses. Mutação D816V de c-KIT ativa = driver em 95% das mastocitoses.
ADMIRAL: gilteritinibe em LMA FLT3+ r/r — superando quimioterapia de salvamento
Gilteritinibe (Xospata®, ASP2215): Inibidor seletivo de FLT3 e AXL (tirosina quinase envolvida em resistência). Potente: IC₅₀ FLT3 <1 nM. Ativo contra FLT3-ITD E FLT3-TKD (inclusive D835). Dose: 120 mg/dia oral. Excelente penetração tecidual. Inibe FLT3 na medula >85% a 120 mg.
ADMIRAL (Perl et al., NEJM 2019) — gilteritinibe vs. quimio de salvamento em LMA FLT3+ r/r: 371 pacientes LMA FLT3+ r/r (refratária ou em 1ª recaída). Gilteritinibe 120 mg/dia vs. escolha do investigador (quimio de salvamento: LD-AraC, MEC, FLAG-IDA ou azacitidina).
SG: 9,3 vs. 5,6 meses (HR 0,64; P<0,001). CR/CRh: 21,1% vs. 10,5%. Taxa de transplante: 25,5% vs. 15,3%.
Aprovação FDA: novembro 2018 para LMA FLT3+ r/r.
Síndrome de diferenciação com gilteritinibe: Similar à ATRA em LMA M3 (promielocítica): gilteritinibe causa diferenciação de blastos FLT3+ → liberação de citocinas → síndrome de diferenciação: febre, hipoxemia, edema pulmonar, infiltrados pulmonares, derrame pleural, hipotensão, insuficiência renal. Ocorre em ~10% dos pacientes. Manejo: dexametasona 10 mg IV 2×/dia + hidratação. Geralmente sem necessidade de suspender gilteritinibe se grau leve-moderado.
Gilteritinibe + azacitidina: LACEWING: gilteritinibe+azacitidina vs. azacitidina em LMA FLT3+ não-elegíveis a quimio. SG: 9,8 vs. 8,9 meses (NS — sem benefício significativo). Gilteritinibe não mostrou adição a azacitidina em LMA idosa.
Resistência a gilteritinibe: Mutações F691L (gatekeeper, similar T315I de BCR-ABL) — resistente a gilteritinibe. Ativação de via RAS (NRAS, KRAS mutações em recaída). Linhagem switching. Crenolanibe (pan-FLT3 + atividade D835) pode superar F691L — estudos em andamento.
QuANTUM-First: quizartinibe na 1ª linha da LMA FLT3-ITD
Quizartinibe (Vanflyta®, AC220): Inibidor potente e seletivo de FLT3 (e c-KIT). IC₅₀ FLT3 <1 nM. Alta especificidade — menos off-target. Dose: 40 mg/dia. Ativo contra FLT3-ITD; MENOS ativo contra TKD D835 (diferente de gilteritinibe). Limitação: prolongamento de QTc (torsades de pointes raro).
QuANTUM-First (Erba et al., NEJM 2023) — quizartinibe + DA vs. DA em LMA FLT3-ITD 1ª linha: 539 pacientes LMA FLT3-ITD 18-75 anos. Quizartinibe 40 mg/dia (D15-21 de indução e D1-28 de consolidação) + DA vs. DA.
SG: 31,9 vs. 15,1 meses (HR 0,78; P=0,032). CR: 71% vs. 64% (NS). SLP: 24,4 vs. 11 meses.
Aprovação FDA: julho 2023 para LMA FLT3-ITD 1ª linha (com quimio intensiva e manutenção pós-transplante).
Comparação RATIFY (midostaurina) vs. QuANTUM-First (quizartinibe): Sem comparação direta. Quizartinibe: mais seletivo, maior SG mediana (31,9m vs. 74,7m de midostaurina — mas populações e follow-ups diferentes). Quizartinibe é mais específico para ITD; midostaurina ativa em ITD e TKD.
Manutenção pós-transplante com inibidores de FLT3: LMA FLT3-ITD em RC após transplante: recaída é o maior risco (30-50%). Quizartinibe manutenção pós-transplante: aprovado como manutenção em QuANTUM-First (1 ano após transplante). MORPHO (gilteritinibe manutenção pós-transplante): dados apresentados 2023 — sem diferença em DFS global, mas benefício em paciente MRD+ pós-transplante.
Enasidenibe e ivosidenibe — inibidores IDH: IDH2 mutado (enasidenibe/Idhifa®): LMA IDH2+ r/r. IDHENTIFY: SG 11m vs. 10m com quimio convencional (NS). Ivosidenibe (Tibsovo®): IDH1+ LMA r/r. AGILE: ivosidenibe+azacitidina vs. azacitidina em LMA IDH1+ não elegível quimio. SG: 24 vs. 7,9 meses (HR 0,44; P<0,001). Aprovação FDA 2022.