FLT3 normal e mutações em LMA: ITD e TKD
FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3) é um receptor de tirosina quinase do tipo III expresso em progenitores hematopoiéticos, crucial para o desenvolvimento de células dendríticas e linfócitos B/NK. A sinalização fisiológica ocorre via ligação do FL (FLT3 ligand), causando dimerização do receptor e autofosforilação do domínio intracelular quinase.
FLT3-ITD (internal tandem duplication): A mutação mais comum (~25% de todas as LMAs). Duplicações em tandem no domínio yuxtamembrana (JM) de FLT3 (éxon 14 principalmente) resultam em uma inserção de variável comprimento (3-400+ pares de bases) que mantém FLT3 em conformação ativa constitutiva — sem necessidade de ligação do ligante. As ITDs mais longas e com alta razão alélica (VAF >0,5) conferem pior prognóstico. FLT3-ITD ativa predominantemente STAT5, PI3K/AKT e MAPK.
FLT3-TKD (tyrosine kinase domain mutation): Mutações pontuais no loop de ativação do domínio quinase (principalmente D835Y/D835H no éxon 20, e outros sítios), ~7% das LMAs. Diferente das ITDs, as TKDs não se associam a prognóstico claramente adverso mas conferem resistência a inibidores de primeira geração.
Prognóstico de FLT3-ITD: É um fator de prognóstico negativo na LMA: menor taxa de remissão completa, maior risco de recaída, menor sobrevida global — especialmente sem transplante alogênico em CR1. A razão alélica (proporção FLT3-ITD/FLT3 selvagem) é um modificador: razão alta (>0,5) é mais adversa. O ELN 2022 classifica FLT3-ITD de qualquer razão como "risco adverso" na ausência de NPM1-mutação concomitante.
Co-mutações e contexto moleculares: FLT3-ITD frequentemente co-ocorre com NPM1 mutação (~35% dos casos). Quando FLT3-ITD de baixa razão alélica ocorre com NPM1-mutação, o prognóstico é intermediário (não adverso). O painel de co-mutações (DNMT3A, TET2, IDH1/2, RUNX1, TP53) modifica o prognóstico e pode influenciar a seleção terapêutica.
Inibidores de FLT3: da midostaurina à geração quizartinibe/gilteritinibe
Primeira geração (midostaurina, sorafenibe, lestaurtinibe): Midostaurina é um inibidor multi-quinase não seletivo (FLT3, PKC, VEGFR, PDGFR) aprovado em 2017 para LMA FLT3-mutada de novo (ensaio RATIFY — em combinação com 7+3 de indução). No RATIFY, adição de midostaurina à quimioterapia melhorou SG (74,7 vs. 25,6% em 5 anos, HR 0,78; P=0,009). Porém, a midostaurina tem fraca inibição de FLT3 em plasma (IC₅₀ de 10-20 nM vs. concentrações plasmáticas de 1-2 μM total, mas proteína-ligada diminui a fração livre).
Sorafenibe (inibidor de VEGFR/RAF/FLT3) tem atividade em FLT3-ITD mas não foi aprovado para LMA. Lestaurtinibe falhou em ensaios de fase III.
Por que a primeira geração falhou como monoplerapia: Seletividade insuficiente para FLT3 plasmático → inibição incompleta → células residuais FLT3+ sobrevivem → resistência rápida.
Segunda geração — quizartinibe (AC220): Primeiro inibidor FLT3 altamente seletivo (IC₅₀ de 1,7 nM). Taxa de resposta como monoterapia em LMA recidivada: 44-54%. Porém, limitado às FLT3-ITD (não cobre TKD D835), e resistência emerge rapidamente via mutações TKD (D835, F691L). Aprovado no Japão, aprovado FDA 2023 em combinação com quimioterapia de indução.
Gilteritinibe — cobertura dual ITD+TKD: IC₅₀ para FLT3-ITD: 0,29 nM; FLT3-TKD D835Y: 0,89 nM. Também inibe AXL (receptor de tirosina quinase envolvido em resistência a FLT3-i). A cobertura de AXL distingue gilteritinibe de quizartinibe.
ADMIRAL — o ensaio que posicionou gilteritinibe como padrão em LMA FLT3+ R/R
Desenho do ADMIRAL (Perl et al., NEJM 2019): 371 pacientes com LMA FLT3-mutada (ITD ou TKD) em primeira ou posterior recidiva, ou refratários à indução primária. Randomizados 2:1 para gilteritinibe 120 mg/dia (oral) vs. quimioterapia de resgate (escolha do investigador: LoDAC, azacitidina, MEC ou FLAG-IDA).
Resultados primários:
- SG mediana: 9,3 vs. 5,6 meses (HR 0,64; P<0,001) — benefício de 3,7 meses
- Taxa de RC ou RC com recuperação hematológica incompleta (RCh): 34,0% vs. 15,3%
- RC pura: 21,1% vs. 10,5%
- Taxa de transplante após gilteritinibe: 25,5% vs. 14,6%
Subgrupos: Benefício consistente em FLT3-ITD e FLT3-TKD, em pacientes com ou sem transplante prévio, e com diferentes co-mutações. Pacientes que alcançaram CR e foram para TCTH tiveram SG de 15,3 meses, demonstrando que gilteritinibe como ponte ao transplante é uma estratégia válida.
Aprovações: FDA: novembro 2018 para LMA FLT3-mutada adulta recidivada/refratária. EMA: agosto 2019. Atualmente sendo investigado em primeira linha em combinação com quimioterapia (ensaio MORPHO: gilteritinibe pós-TCTH como manutenção).
MORPHO (pós-transplante): Gilteritinibe vs. placebo como manutenção após TCTH em LMA FLT3-mutada em CR1/CR2. Resultado: SLD melhorada numericamente mas sem significância estatística no endpoint primário geral, porém com benefício em pacientes com doença mensurável residual (DRM) positiva pré-TCTH — informando que MRD orienta a seleção de candidatos à manutenção.
Mecanismos de resistência ao gilteritinibe
Como todos os TKIs, resistência ao gilteritinibe emerge invariavelmente, mediana de progressão de ~3-4 meses em monoterapia em LMA R/R.
Mutações no sítio de ligação de FLT3 (mecanismos on-target):
- F691L (posição gatekeeper): substitui fenilalanina por leucina no sítio de ligação, estericament impedindo gilteritinibe. É análoga a T315I em ABL (imatinibe) e C481S em BTK (ibrutinibe).
- D835 (loop de ativação): mutações secundárias de D835 em ITD+TKD conferem resistência à maioria dos FLT3-i
- Y842H/C: no loop de ativação, similar ao D835
Ativação de vias bypass (mecanismos off-target):
- Amplificação de FLT3: mais cópias do gene mutante superam o bloqueio
- Ativação de MAPK via KRAS/NRAS: bypass downstream
- Ativação de MCL-1 ou inativação de BAX: resistência à apoptose independente de FLT3
- Ativação de AXL (via TYRO3/AXL/MER): caminho alternativo que gilteritinibe inibe mas pode ser subóptimo em doses clínicas
Transformação de linhagem: Até 10-15% dos casos de resistência decorrem de mudança para fenótipo linfoide (LLA-like), fugindo do contexto mieloide onde FLT3 é relevante.
Estratégias para superar resistência:
- Combinação gilteritinibe + venetoclax: sinergismo documentado (venetoclax cobre MCL-1 e apoptose; estudos fase Ib/II promissores)
- Combinação com azacitidina: LACEWING trial (fase III) não atingiu endpoint primário mas mostrou benefício em subgrupos
- Inibidores de próxima geração (quizartinibe após gilteritinibe: dados limitados; agentes experimentais)
Perfil de segurança, QTc e síndrome de diferenciação
Prolongamento de QTc: Gilteritinibe prolonga o intervalo QTc de forma dose-dependente. Na dose aprovada de 120 mg/dia, o prolongamento médio é de ~4-6 ms. Monitorar ECG antes de iniciar, no D15, D8 do ciclo 2, e mensalmente. Evitar concomitância com outros QTc-prolongadores (haloperidol, quinolonas, antifúngicos azólicos potentes). Suspender se QTc >500 ms ou aumento >60 ms.
Síndrome de diferenciação (antiga síndrome de ácido retinoico): Ocorre em 3-6% dos pacientes, especialmente nas primeiras semanas. Manifesta-se com febre, leucocitose, infiltrado pulmonar, derrame pleural e pericárdico, ganho de peso e hipóxia — decorrente da diferenciação rápida dos blastos leucêmicos. Tratamento: dexametasona 10 mg IV 12/12h por ≥3 dias, continuação do gilteritinibe se possível (ou suspensão temporária em casos graves).
Transaminases e toxicidade hepática: Elevação de ALT/AST em 10-20% dos pacientes. Monitorar função hepática mensalmente.
Náusea, diarreia e fadiga: Os efeitos GI são moderados (grau 1-2 na maioria). Fadiga é frequente.
Dor muscular/articular: Mialgia e artralgia em ~15% dos pacientes — relacionados à inibição de AXL e outras quinases.
Interações: Gilteritinibe é substrato de CYP3A4 e transportador P-gp. Indutores fortes (rifampicina, carbamazepina, fenitoína) reduzem exposição em ~70%. Inibidores fortes de CYP3A4 aumentam a AUC.