GH e IGF-1: O Eixo do Crescimento
O Eixo Somatotropo: GHRH → GH → IGF-1
Regulação do GH: ``` Hipotálamo: GHRH (44aa) → GHRHR (Gs) → cAMP → PKA → GH Sintetizado/Secretado Somatostatina (SS-14/SS-28) → SSTR2/5 (Gi) → ↓cAMP → Inibe GH Grelina (28aa, Acilada) → GHSR (Gs) → Potente Secretagogo
Hipófise Anterior (Somatotrofos, ~50% das Células): GH Secretado em Pulsos (Peak: 1-3h após Adormecer)
Fígado: GH → GHR → JAK2/STAT5 → IGF-1 Gene → IGF-1 Sintetizado → Circulação IGF-1 + ALS + IGFBP-3 = Complexo Ternário (T½ ~15h)
Feedback: IGF-1 ↑ → Hipotálamo (↑SS, ↓GHRH) + Hipófise (↓GH) GH ↑ → SOCS2/CIS (Feedback Intracelular via Inibe JAK2) ```
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GHR: O Receptor e a Cascata JAK2/STAT5
Receptor de GH (GHR) — Receptor de Citocina Classe 1:
- Sem Domínio Tirosina Quinase Intrínseco (Diferente do RTK da Insulina)
- JAK2 (Tirosina Quinase) Associado Constitutivamente à Box1 Citoplasmática do GHR
Ativação em 2 Passos: ``` Passo 1: GH Liga Sítio 1 do GH → Se Liga ao 1° GHR Passo 2: GH Liga Sítio 2 → Recruta 2° GHR → Dimerização JAK2 (dos 2 GHRs) → Trans-autofosforilação → Ativação
JAK2 Ativo → Fosforila Resíduos Tyr do GHR (Domínio Citoplasmático) → Recruta STAT5a/5b (via SH2) → STAT5 Fosforilado em Tyr → Homodimeriza → Nuclear → Liga GAS (TTCNNNGAA) → Transcrição
Principais Genes Induzidos: IGF-1 (Fígado → Circulação) SOCS2/CISH (Feedback Negativo: Inibem JAK2) ALS (Subunidade Lábil ao Ácido, Estabiliza IGF-1 no Plasma) ```
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IGF-1: O Mediador Periférico
IGF-1R (Similar ao INSR):
- Heterotetramero α₂β₂ (Como INSR)
- IGF-1 → IGF-1R → Autofosforilação Tyr → IRS-1/2 → PI3K/AKT
- PI3K/AKT → mTORC1 (Síntese Proteica) + Sobrevivência Celular
- MAPK/ERK → Proliferação Celular
- Em Crianças: IGF-1 → Condrogênese (Crescimento da Placa Epifisária)
IGFBP-3 e o Complexo Ternário: ``` IGF-1 (70aa) + IGFBP-3 (Binding Protein 3, 29kDa) + ALS (Acid-Labile Subunit, 85kDa) → Complexo Ternário de 150kDa (~75% do IGF-1 Circulante) → T½ do Complexo: 12-15h (vs. IGF-1 Livre: 10-12 min) → IGFBP-3 Proteólise (por PSA/Kalicreína) → IGF-1 Livre → Ativa IGF-1R ```
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Acromegalia: Quando GH Não Para
Fisiopatologia:
- Adenoma Somatotrófico → GH Contínuo (Não Pulsátil)
- 40% dos Adenomas: Mutação GNAS (gsp = Gsα Constitutivamente Ativa → cAMP↑→GH↑ Autônomo)
- GH Eleva IGF-1 → IGF-1 Age nos Tecidos + GH Diretamente nos Tecidos
Manifestações Características:
- Crescimento Acral: Alargamento Progressivo de Mãos/Pés/Nariz/Fronte
- Cardiopatia Acromegálica: HVE → IC → Causa de Morte Mais Comum
- HAS (40-60%): Via Retenção de Na⁺ + Expansão de Volume
- DM2/IGT (60%): GH Contrainsulínico (Fosforila IRS-1-Ser → Resistência à Insulina)
- Síndrome do Túnel do Carpo (Compressão por Tecido Mole)
- Sleep Apnea (60-70%): Macroglossia + Retrognata
Diagnóstico:
- IGF-1 Elevado para Idade/Sexo = Screening Inicial
- OGTT (Oral Glucose Tolerance Test): 75g Glicose → GH < 0,4ng/mL = Normal; > 1ng/mL = Acromegalia
- RNM Hipofisária (Visualiza Macroadenoma ≥ 10mm ou Microadenoma)
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Tratamento da Acromegalia
Cirurgia Transesfenoidal (1ª Linha):
- Cura em 80-90% Microadenomas, 40-50% Macroadenomas (Dependente de Expertise)
- IGF-1 Normal + GH < 1ng/mL no OGTT = Remissão
Análogos de Somatostatina (1ª Linha Médica):
- Octreotida LAR / Lanreotida (SSTR2 e SSTR5 Agonistas): Normaliza IGF-1 em 60-70%, Reduz Tumor em 30-50%
Pegvisomanto (GHR Antagonista):
- Liga GHR1 (Sítio 1) mas NÃO Recruta GHR2 (Sítio 2 Bloqueado)
- Sem Dimerização → Sem Sinalização → IGF-1 Normal em 97%!
- NÃO Reduz o Tumor (Apenas Bloqueia Ação)
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Referências
- Melmed S. "Acromegaly pathogenesis and treatment." *J Clin Invest.* 2009;119(11):3189–3202.
- Brooks AJ, Waters MJ. "The growth hormone receptor: mechanism of activation and clinical implications." *Nat Rev Endocrinol.* 2010;6(9):515–525.
- Colao A, et al. "Acromegaly." *Nat Rev Dis Primers.* 2019;5(1):20.
- LeRoith D, et al. "The somatomedin hypothesis: 2001." *Endocr Rev.* 2001;22(1):53–74.
- Giustina A, et al. "Criteria for cure of acromegaly." *J Clin Endocrinol Metab.* 2000;85(2):526–529.
- van der Lely AJ, et al. "Long-term treatment of acromegaly with pegvisomant." *Lancet.* 2001;358(9295):1754–1759.