RET — biologia, fusões em CPNPC e mutações no carcinoma de tireoide medular
RET (Rearranged during Transfection) — proto-oncogene: RET: receptor tirosina-quinase. Gene em 10q11.21. Ligantes: GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor) e família (neurturina, artemina, persefina) via co-receptor GFRα. Sinalização: RET → RAS/MAPK, PI3K/AKT, JAK-STAT. Papel em desenvolvimento neuronal, células enterocromafins, células parafoliculares C da tireoide.
Fusões RET em CPNPC: Fusões de RET: junção do domínio TK de RET com um gene parceiro → fusão proteica com domínio TK constitutivamente ativo (sem necessidade de ligante). Parceiros principais: KIF5B-RET (~70% das fusões RET em CPNPC), CCDC6-RET (~15%), NCOA4-RET, TRIM33-RET, outros. Prevalência: ~1-2% de todos os CPNPCs. Perfil clínico: adenocarcinoma, nunca/pouco fumantes, jovens, frequentemente sem outras mutações driver (EGFR WT, KRAS WT, ALK negativo, ROS1 negativo). Detecção: RNA-seq (mais sensível para detectar fusões e parceiros novos), FISH (menos sensível para fusões RET vs. ALK), IHC (não validada para RET), RT-PCR (depende do parceiro). Preferência: NGS de RNA ou DNA com capacidade de detectar fusões.
Mutações RET no carcinoma de tireoide medular (CMT): CMT: tumor de células C parafoliculares da tireoide. Produz calcitonina → marcador diagnóstico e de resposta ao tratamento. Representa ~3-5% de todos os cânceres de tireoide. RET germline: NEM 2A (Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 2A): mutações RET no exon 10 (C620R/Y) ou exon 11 (C634R/F/Y, mais comum) → CMT + feocromocitoma + hiperparatireoidismo. NEM 2B: mutação M918T (exon 16) → CMT mais agressivo + feocromocitoma + neuromas mucosos + fenótipo marfanoide. Síndromes NEM 2: autossômica dominante → teste germline obrigatório em CMT hereditário. RET somático (esporádico CMT, ~75% dos CMTs): M918T em éxon 16 (~80% dos esporádicos) → pior prognóstico. Outros: H768R, C634F somático. Detecção: teste RET germline em todos os CMTs. Se germline negativo → teste somático tumoral (preferencialmente NGS) para M918T e outros.
TKIs multi-alvo (cabozantinibe EXAM e vandetanibe ZETA) no CMT — era pré-2020
Vandetanibe (Caprelsa®, AstraZeneca) — ZETA (Wells SA et al., JCO 2012, fase III): 331 pacientes CMT localmente avançado ou metastático. Vandetanibe 300 mg/dia vs. placebo. SLP: 19,3 vs. 3,1m (HR 0,46; P<0,001). ORR: 45% vs. 13% (incluindo 2% CR). DCR: 87% vs. 71%. → Aprovação FDA: abril 2011 (primeiro TKI aprovado em CMT). Vandetanibe: inibidor de VEGFR-2/3, EGFR, e RET. Multi-alvo → mais toxicidade off-target: QTc prolongamento (monitoramento ECG obrigatório), hipertensão, diarreia, rash.
Cabozantinibe (Cometriq®, Exelixis) — EXAM (Elisei R et al., JCO 2013, fase III): 330 pacientes CMT progressivo. Cabozantinibe 140 mg/dia vs. placebo. SLP: 11,7 vs. 4,0m (HR 0,28; P<0,001). ORR: 28% vs. 0%. SG: não significativa (SG 26,6 vs. 21,1m, HR 0,85, P=0,24). → Aprovação FDA: novembro 2012 para CMT progressivo com metástases. Cabozantinibe em CMT: inibidor de RET, MET, VEGFR-2, AXL. Dose: 140 mg para CMT (vs. 60 mg para RCC). Toxicidade: síndrome mão-pé, hipertensão, diarreia, estomatite. Redução de dose frequente.
Subgrupos em EXAM: pacientes com RET M918T: SLP 13,9 vs. 4,0m (HR 0,15) — maior benefício no mutado M918T.
Limitações dos TKIs multi-alvo em CPNPC RET-fusão: Cabozantinibe e vandetanibe em CPNPC RET-fusão (fora do rótulo): ORR 28% e 18% respectivamente (estudos retrospectivos, Gautschi O et al.). SLP: 4-7m. Inferior ao esperado para outros drivers como ALK (ORR crizotinibe 65%), EGFR (ORR osimertinibe 80%). Confirmação: RET-fusão em CPNPC necessitava de TKIs mais seletivos.
Selpercatinibe (LIBRETTO-001) e pralsetinibe (ARROW) — TKIs seletivos de RET
Selpercatinibe (Retevmo®, LY3527723, Eli Lilly/Loxo Oncology) — LIBRETTO-001 (Drilon A et al., NEJM 2020, fase I/II): Primeiro TKI altamente seletivo de RET aprovado. Mecanismo: inibidor potente, seletivo e CNS-penetrante de RET (WT e mutado). Mínima inibição de VEGFR-2/EGFR/outros → menos off-target toxicity. Dose: 120 mg ou 160 mg BID oral.
Coorte CPNPC RET-fusão pós-platina (n=105): ORR 64%. DCR 91%. SLP 17,5m. SG 24,8m. Coorte CPNPC RET-fusão naive (n=39): ORR 85%. DCR 90%. SLP não atingida (mediana follow-up 13m). Coorte CMT RET-mutado pós-cabozantinibe/vandetanibe (n=55): ORR 69%. DCR 91%. Coorte CMT RET-mutado naive (n=88): ORR 73%. DCR 93%. SLP não atingida (mediana follow-up 17m). Intracraniano (SNC): ORR em metástases cerebrais mensurável 82% (análise pequena).
→ Aprovação FDA: maio 2020 para CPNPC RET-fusão E CMT RET-mutado (ambas adultos e pediátrico ≥12 anos).
LIBRETTO-431 (fase III, Lin JJ et al., NEJM 2023): selpercatinibe vs. platina+pemetrexede ± pembrolizumabe em CPNPC RET-fusão 1ª linha. SLP: 24,8 vs. 11,2m (HR 0,46; P<0,001). ORR: 83,7% vs. 65,1%. SG: sem diferença madura (OS imatura, segue em follow-up). → Aprovação FDA regulares para 1ª linha: agosto 2023. Toxicidade selpercatinibe: hipertensão (35%), elevação de AST/ALT (38%), QTc prolongamento (12%), boca seca, diarreia, fadiga. Geralmente grau 1-2. Hepatotoxicidade grau ≥3: 3% → monitoramento hepático.
Pralsetinibe (Gavreto®, RET seletivo, Blueprint Medicines/Genentech) — ARROW (Gainor JF et al., Nat Med 2021, fase I/II): Dose: 400 mg QD oral.
Coorte CPNPC RET-fusão pós-platina (n=116): ORR 57%. DCR 91%. SLP 16,5m. Coorte CPNPC RET-fusão naive (n=26): ORR 70%. DCR 96%. Coorte CMT RET-mutado pós-cabozantinibe/vandetanibe (n=55): ORR 60%. Coorte CMT RET-mutado naive (n=87): ORR 71%. → Aprovação FDA acelerada: setembro 2020 para CPNPC RET-fusão pós-platina e CMT RET-mutado (adultos e pedi ≥12 anos). ACCELERET (fase III confirmação vs. platina): em andamento. Toxicidade: neutropenia (53%), anemia (32%), hipertensão (26%), constipação (32%), rash (21%), elevação de AST/ALT. Pneumonite intersticial ~3% (monitoramento).
Selpercatinibe vs. pralsetinibe — comparação: Sem comparação direta em fase III. Dados cruzados sugerem eficácia similar. Selpercatinibe: maior penetração SNC, mais estudos publicados. Pralsetinibe: dose QD (uma vez ao dia), mas neutropenia mais frequente. Ambos aprovados; escolha por preferência do médico/paciente, toxicidade e disponibilidade.
Resistência a TKIs seletivos de RET: Mutações on-target: G810R (selpercatinibe), G810S/D/E (resistência a ambos), V804M (ativação de RET — pode ser sensível a outros inibidores). Off-target: amplificação KRAS, MET, BRAF. Tratamento pós-progressão: ensaio clínico. BOS172738 e outros TKIs RET de próxima geração em investigação.
NEM 2 — neoplasia endócrina múltipla, rastreamento e cirurgia profilática
NEM tipo 2 — síndrome genética por mutação RET germline: NEM 2: síndrome autossômica dominante causada por mutações ativadoras de RET. Penetrância para CMT: quase 100% se cirurgia profilática não realizada.
NEM 2A (síndrome de Sipple): mutações em codón 634 (C634R/F/Y, mais comum) ou codón 620 (C620R) → CMT (>95%), feocromocitoma bilateral (50%), hiperparatireoidismo (15-30%). Início do CMT: 2ª-3ª décadas. NEM 2B: mutação M918T (éxon 16) → CMT (mais agressivo, início infantil), feocromocitoma (50%), neuromas mucosos (lábios, língua, TGI), habitus marfanoide. CMT pode aparecer <1 ano de vida em NEM 2B extremo. Pior prognóstico → intervenção cirúrgica urgente. CMT familiar (CMTF): mutações RET sem outros tumores da NEM.
Rastreamento em familiares de portadores: Todos os familiares de 1º grau de um paciente com NEM 2 / CMT familiar devem fazer teste RET germline. Positivos: encaminhar para cirurgião endócrino para timing de tireoidectomia profilática. Timing da tireoidectomia total profilática (consenso ATA 2015): Risco muito alto (NEM 2B / M918T): tireoidectomia nos primeiros 6 meses de vida. Risco alto (NEM 2A / codón 634): tireoidectomia antes dos 5 anos, ou antes dos 5 anos se calcitonina elevada. Risco moderado (outros codóns): tireoidectomia antes dos 5 anos de acordo com calcitonina. Pré-operatório: exclusão de feocromocitoma (catecolaminas urinárias, metanefrinas plasmáticas) ANTES da cirurgia da tireoide para evitar crise hipertensiva intraoperatória.
Calcitonina como marcador de CMT: Calcitonina: produzida pelas células C. Elevada em CMT. Doubling time (tempo de duplicação da calcitonina): preditor prognóstico — DT <6m: alto risco mortalidade; DT >24m: prognóstico favorável. CEA elevado: marcador adicional. Manejo: cirurgia é a única cura do CMT localizado. Ressecção total + linfadenectomia central ± lateral conforme estadiamento. Pós-cirurgia: calcitonina para monitoramento de recaída. Doença avançada/metastática: selpercatinibe ou pralsetinibe como primeira escolha (RET-mutado). Cabozantinibe ou vandetanibe como alternativa. Quimio: pouca atividade (dacarbazina, 5-FU). CMT: normalmente não avid no PET-FDG → utilizar 68Ga-DOTATATE (se SSTR+) ou 18F-FDG para estadiamento; calcitonina mais sensível.