NTRK e fusões TRK — biologia, tumores afetados e prevalência
NTRK (Neurotrophic Tyrosine receptor Kinase) genes e receptores Trk: NTRK1, NTRK2, NTRK3: genes que codificam receptores tirosina-quinase TrkA, TrkB, TrkC respectivamente. Ligantes fisiológicos: NGF (nerve growth factor) → TrkA; BDNF/NT-4 → TrkB; NT-3 → TrkC. Papel normal: sobrevida, diferenciação e crescimento neuronal (sistema nervoso periférico e SNC). Sinalização TRK ativada: RAS/MAPK, PI3K/AKT, PLCγ → proliferação, sobrevida, invasão em células tumorais com fusão.
Fusões NTRK — mecanismo oncogênico: Rearranjos cromossômicos que fundem o domínio TK de NTRK1/2/3 a um gene parceiro → proteína de fusão com TK constitutivamente ativa (sem precisar de ligante). Parceiros comuns: ETV6 (ETV6-NTRK3 = fusão fundadora de fibrossarcoma infantil/carcinoma secretório), LMNA, TPM3, TPR, SQSTM1, BCAN, entre centenas de parceiros possíveis.
Prevalência por tumor: Fibrossarcoma congênito/infantil: ETV6-NTRK3 em >90% → alta prevalência, extremamente responsivo. Carcinoma secretório de mama: ETV6-NTRK3 em >90%. Carcinoma secretório de glândula salivar: ETV6-NTRK3 em >90%. Glioma de alto grau (crianças): NTRK2/3 fusões em ~10-15%. Neuroblastoma: NTRK1 (alto nível) — preditor de boa resposta em alguns casos. Cânceres comuns adultos (pulmão, cólon, mama): ~0,2-1%. Baixa prevalência mas alta volume absoluto. Carcinoma de tireoide: ETV6-NTRK3 e outros em ~1-3%. Melanoma, sarcomas de partes moles, cânceres de pâncreas, biliar: <1%.
→ A estratégia 'tumor-agnostica': NTRK tem baixa prevalência em cada tumor mas ALTA responsividade quando presente → testar em todos os tumores avançados (especialmente quando sem outras drivers).
Métodos de detecção de fusões NTRK: IHC pan-TRK (anti-TrkA/B/C): alta sensibilidade (~95%) como triagem; especificidade limitada (expressão fisiológica em neurônios). Resultado positivo → confirmar com NGS/FISH/RT-PCR. FISH: detecta quebra do gene NTRK, mas não identifica parceiro. RT-PCR: para parceiros conhecidos (ETV6-NTRK3). Não detecta parceiros novos. RNA-seq ou NGS de DNA/RNA (preferencial): detecta fusões independente do parceiro → mais sensível e específico. Ideal para rastreio de fusões NTRK em oncologia de precisão.
Larotrectinibe (NAVIGATE/SCOUT) — aprovação tumor-agnóstica e dados de eficácia
Larotrectinibe (Vitrakvi®, LOXO-101, Bayer/Lilly) — TKI oral altamente seletivo de TrkA/B/C: Primeiro TRK inibidor desenvolvido especificamente para fusões NTRK. Alta seletividade: mínima atividade em outros RTKs → baixa toxicidade off-target. Dose adultos: 100 mg BID oral. Crianças (≥1kg, suspensão oral): 100 mg/m² BID (máx 100 mg BID).
Pooled analysis — 3 ensaios fase I/II (Hong DS et al., NEJM 2019; atualização Demetri GD, JCO 2022): Ensaios: LOXO-TRK-14-001 (fase I adultos), SCOUT (fase I/II pediátrico), NAVIGATE (fase II adultos). Pooled n=159 pacientes com 17 tipos de tumores sólidos TRK-fusão positivos. ORR: 79% (CR 16%, PR 63%). ORR confirmado: 75%. DCR: 86%. Duração de resposta mediana: 35,2m (a maioria das respostas ainda em curso no corte). SLP mediana: 28,3m. SG mediana: 44,4m. SNC-metástases: ORR intracraniano 75% (n=16). Tipos tumorais com ORR alta: glândula salivar (88%), fibrossarcoma infantil (90%), CPNPC (73%), tireoide (90%), melanoma (70%), cólon (43%), sarcoma (71%). → Aprovação FDA: novembro 2018 (PRIMEIRO medicamento tumor-agnóstico 2ª por histologia para fusões NTRK, após o precedente pembrolizumabe MSI-H em 2017). Aprovado para todos os tumores sólidos NTRK-fusão sem mutação de resistência adquirida, ou sem alternativa satisfatória.
Toxicidade larotrectinibe: Perfil de segurança excelente: EAs grau ≥3 em <15% dos pacientes. Mais comuns: fatiga (29%), tontura (28%), náusea (29%), constipação (23%), elevação de AST/ALT (grau ≥3 em 5%), anemia. Disfunção do SNC (tonturas, disartria, ataxia) em ~20%: resultado da inibição de TrkB no SNC normal → geralmente grau 1-2, manejável com dose-reduction. Sem toxicidade cardíaca, hematológica ou cutânea grave típica.
Populações especiais: Pediátrico (SCOUT): ORR 93% em fibrossarcoma congênito/infantil ETV6-NTRK3. SLP de >3 anos na maioria. Larotrectinibe mudou completamente o prognóstico desta doença que antes necessitava de amputação em muitos casos. Carcinoma secretório de glândula salivar: tumor raro com alta prevalência de ETV6-NTRK3 → ORR 88% com larotrectinibe. Antes tratado com cisplatina+doxorrubicina (ORR <20%).
Entrectinibe (STARTRK-2) e TKIs de 2ª geração em resistência NTRK
Entrectinibe (Rozlytrek®, RXDX-101, Roche/Genentech) — TRK/ROS1/ALK inibidor: Pan-TRK + ROS1 + ALK inibidor. Múltiplos alvos (vs. larotrectinibe: seletivo para TRK). Forte penetração no SNC (muito lipofílico). Dose: 600 mg QD oral.
STARTRK-1/2/3 (Doebele RC et al., Lancet Oncol 2020, fase I/II pooled): 54 pacientes com fusões NTRK, ROS1 ou ALK. NTRK-fusão n=54 (tumores sólidos TRK+). ORR (NTRK-fusão): 57% (CR 7%, PR 50%). DCR 90%. SLP 11,2m. SG não-atingida. Intracraniano (SNC): ORR 54% em pacientes com metástases cerebrais mensuráveis (forte ponto de entrectinibe). → Aprovação FDA: agosto 2019 para tumores sólidos NTRK-fusão adultos E crianças ≥12 anos com massa corporal ≥35 kg (limitação pediátrica).
Comparação larotrectinibe vs. entrectinibe (sem comparação direta): ORR: 75-79% vs. 57% (números diferentes de estudos, tamanhos pequenos — não comparáveis diretamente). Penetração SNC: ambos penetram, entrectinibe historicamente reconhecido por maior concentração SNC (muito lipofílico). Seletividade: larotrectinibe = TRK-seletivo; entrectinibe = TRK+ROS1+ALK (vantagem se múltiplos alvos). Cardiotoxicidade: entrectinibe tem bradiarritmia e QTc prolongamento mais frequentes.
Resistência a TKIs de 1ª geração (larotrectinibe/entrectinibe): Mutações on-target de NTRK adquiridas: gatekeeper (F589L em TrkA, G623R em TrkC — análogo ao T790M em EGFR), xDFG (G667C, G696A — altera loop de ativação), solvent-front (G595R em TrkA — análogo a G1269A em ALK). Mecanismos off-target: amplificação KRAS, BRAF V600E, fusão MET, amplificação CDK4.
TKIs de 2ª geração para resistência NTRK: Repotrectinibe (Augtyro®, TPX-0005, Bristol-Myers Squibb/Turning Point) — ROS1/TRK/ALK seletivo: TRIDENT-1 (Cho BC et al., Nat Med 2023): repotrectinibe em TRK-fusão pós-1ª geração TKI. ORR 58% (n=24, pós-larotrectinibe/entrectinibe). ORR em TKI-naive NTRK 78%. → Aprovação FDA: novembro 2023 para TRK-fusão tumores sólidos adultos (TKI-naive e pós-TKI). Selitrectinibe (LOXO-195, Bayer): TKI seletivo de 2ª geração para mutações de resistência gatekeeper/xDFG. ORR ~50% pós-larotrectinibe/entrectinibe (dados fase I, Drilon A, Cancer Cell 2021). Não aprovado ainda.
Sequência terapêutica em NTRK-fusão: 1ª linha: larotrectinibe OU entrectinibe (equivalentes para sólidos; larotrectinibe preferido em crianças <12 anos). Progressão/resistência: repotrectinibe (cobre mutações gatekeeper, solvent-front, xDFG). Selitrectinibe em investigação. Sempre investigar: mecanismo de resistência por líquido de biópsia ou rebiopsia → off-target → quimio/combinações.