Foliculogênese e Hormônios Femininos: FSH, LH, Estradiol e Progesterona no Ciclo Menstrual

O Ciclo Menstrual: Visão Geral

Definição e Epidemiologia

Ciclo menstrual = sequência de eventos regulares que preparam o organismo feminino para fertilização e gestação:

• Duração normal: 21-35 dias (mediana: 28 dias)
• Menstruação: 3-7 dias (perda de 30-80mL de sangue)
• Ovulação: Ocorre ~14 dias antes do próximo ciclo (não do último — relevante para ciclos irregulares)

O ciclo é dividido em duas fases principais:

1. Fase Folicular (ou proliferativa): Do primeiro dia da menstruação até a ovulação
2. Fase Lútea (ou secretora): Da ovulação até o início da próxima menstruação

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Eixo Hipotálamo-Hipófise-Ovariano (HPO)

Os Atores Principais

Hipotálamo:

• GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone): Liberado de forma pulsátil (a cada 60-90 min)
• Amplitude e frequência dos pulsos muda ao longo do ciclo (mais frequente na fase folicular)

Hipófise Anterior:

• FSH (Hormônio Folículo-Estimulante): Estimula crescimento de folículos ovarianos
• LH (Hormônio Luteinizante): Pico → ovulação; fase lútea → estimula corpo lúteo

Ovários:

• Estradiol (E2): Produzido pelas células da granulosa do folículo em crescimento
• Progesterona (P4): Produzida pelo corpo lúteo após ovulação; endométrio secretor
• Inibina A e B: Feedback negativo em FSH

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Fase Folicular (Dias 1-14 em ciclo de 28 dias)

O Desenvolvimento do Folículo

Dia 1-4 (menstruação):

• Queda de estradiol e progesterona → endométrio se desprende (menstruação)
• FSH começa a subir (menos feedback negativo de E2/P4)

Dia 1-7 (recrutamento folicular):

• FSH alto → estimula pool de folículos antrais (~5-20 folículos recrutados)
• Cada folículo = oócito + células da granulosa (produzem E2) + células da teca (produzem andrógenos)
• "Dois receptores" clássico:

- FSH → células da granulosa → aromatase → converte andrógenos em E2 - LH → células da teca → produz andrógenos (androsteriona → aromatase)

Dia 7-14 (seleção do folículo dominante):

• E2 dos folículos em crescimento → feedback positivo em LH + negativo em FSH
• Folículo com mais receptores de FSH → sobrevive mesmo com FSH declinando
• Os outros folículos regridem (atresia folicular)
• Folículo dominante (de Graaf) cresce até 18-28mm em diâmetro

Seleção endócrina do folículo dominante:

• Folículo dominante produz cada vez mais E2
• E2 alto (> 200 pg/mL por > 50h) → feedback positivo em LH (mecanismo único diferente do feedback negativo típico)

O Pico de LH (Dia 13-14):

• E2 alto → hipotálamo + hipófise (feedback positivo) → pico maciço de LH
• LH → completa a meiose I do oócito (que estava parada)
• Ovulação: 36-40h após o pico de LH
• Folículo se rompe → libera oócito + fluido folicular na trompa de Falópio

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Ovulação

O Evento Central

Mecanismo da ruptura folicular:

• LH pico → síntese de prostaglandinas (PGE2, PGF2α) + proteases (colagenase, plasmina) na parede folicular
• Parede folicular digere-se e se rompe → oócito extrudado + células do cumulus (corona radiata)
• Oócito capturado pelas fímbrias tubárias → transportado ao ampolo tubário (local da fertilização)
• Janela fértil: 3-5 dias antes da ovulação + 12-24h após (espermatozóides sobrevivem 3-5 dias; oócito 12-24h)

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Fase Lútea (Dias 15-28)

O Corpo Lúteo

Corpus luteum (corpo lúteo):

• Células do folículo rompido → luteinizadas por LH → formam o corpo lúteo
• Produção de progesterona (10-20 mg/dia — pico no dia 21)
• Produção de E2 (menor quantidade)
• Produção de Inibina A (suprime FSH)

Progesterona na fase lútea:

• Endométrio: P4 → endométrio secretor (produz glicogênio, muco → ideal para implantação)
• Temperatura basal corporal: P4 sobe temperatura 0,3-0,5°C → sinal de ovulação passada
• Colo uterino: P4 → muco espesso (impede entrada de novos espermatozóides)
• Mama: P4 → proliferação de alvéolos mamários (sensibilidade mamária pré-menstrual)

Vida do corpo lúteo:

• Sem fertilização: Corpo lúteo regride após 10-14 dias → queda de P4 e E2 → menstruação
• Com fertilização: Blastocisto produz hCG → mantém o corpo lúteo → P4 persiste → gravidez

Diagnóstico de fase lútea inadequada:

• Progesterona no dia 21 < 3 ng/mL (insuficiência lútea)
• Causa de infertilidade e abortos precoces

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Alterações Hormonais e Condições Clínicas

SOP (Síndrome dos Ovários Policísticos)

Perfil hormonal na SOP:

• LH cronicamente elevado (sem pico ovulatório) → mais andrógenos nas células da teca
• FSH normal ou baixo → menos aromatase → menos E2
• Hiperandrogenismo: Mais T, DHEAS, androstenediona → acne, hirsutismo, virilização leve
• Anovulação (sem pico de LH → sem ovulação → sem corpo lúteo → sem P4)
• Consequência: Ciclos irregulares, infertilidade, endométrio proliferativo sem proteção de P4 (risco de hiperplasia endometrial)

Menopausa

Transição para a menopausa:

• FSH sobe progressivamente (menos folículos responsivos → menos E2 → menos feedback negativo)
• Ciclos irregulares
• Menopausa estabelecida (> 12 meses sem ciclo): FSH > 40 mUI/mL, E2 < 20 pg/mL

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Referências

1. Speroff L, Fritz MA. "Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility." 8th ed. Lippincott; 2011.
2. Richards JS, Pangas SA. "The ovary: basic biology and clinical implications." *J Clin Invest.* 2010;120(4):963–972.
3. Fritz MA, Speroff L. "The endocrinology of the menstrual cycle: the interaction of folliculogenesis and neuroendocrine mechanisms." *Fertil Steril.* 1982;38(5):509–529.
4. Zeleznik AJ. "The physiology of follicle selection." *Reprod Biol Endocrinol.* 2004;2:31.
5. Practice Committee, ASRM. "Current clinical irrelevance of luteal phase deficiency: a committee opinion." *Fertil Steril.* 2012;98(5):1112–1117.
6. Azziz R, et al. "The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population." *J Clin Endocrinol Metab.* 2004;89(6):2745–2749.