Eixo HPA: Hipotálamo-Hipófise-Adrenal
Hierarquia Hormonal
``` HIPOTÁLAMO (NVP = Núcleo Paraventricular, Neurônios Parvocelulares): CRH (Corticotrophin-Releasing Hormone, 41 aa): → Hipofisário Portal (Sistema Porta Hipotalâmico-Hipofisário) → CRHR1 (Gs → cAMP → PKA) em Corticotrofos AVP/ADH (Potencia CRH = Sinergismo!)
HIPÓFISE ANTERIOR (Corticotrofos, 10-20% Células): POMC (Pro-OpioMelanoCortin) = Precursor Policlonal! POMC → Clivagem por PC1/PC2: ACTH (1-39): Córtex Adrenal β-Endorfina: Analgesia Opioid α-MSH (Melanocyte-Stimulating Hormone): Pigmentação + Apetite β-LPH + γ-LPH: Lipolíticos ↑ACTH em Doença de Addison → ↑MSH → HIPERPIGMENTAÇÃO!
ACTH → MCIR (MC2R) em Córtex Adrenal → Gs → cAMP → PKA: ↑StAR (Steroidogenic Acute Regulatory Protein): Colesterol → Mitocôndria! ↑CYP11A1 (Desmolase): Colesterol → Pregnenolona (1ª Reação = RATE-LIMITING) Síntese Acelerada de Cortisol
FEEDBACK NEGATIVO: Cortisol → GR (Hipotálamo + Hipófise Anterior) → ↓CRH Transcrição + ↓ACTH Resposta ao CRH RÁPIDO (minutos: Não-Genômico) + LENTO (Horas: Genômico) Glicocorticoides Exógenos → Supressão ACTH → Atrofia Adrenal! → NUNCA PARAR BRUSCAMENTE (Crise Adrenal!) ```
---
Biossíntese de Cortisol
``` CÓRTEX ADRENAL (3 Zonas = "GFR"): Glomerulosa (Externo): ALDOSTERONA (AII+K+, NÃO ACTH) Fasciculada (Médio): CORTISOL (ACTH-Dependente) Reticular (Interno): DHEA/DHEA-S/Androstenediona (ACTH)
ADRENALECTOMIA: Perde Cortisol + Aldosterona + Andrógenos! HIPOFISECTOMIA: Perde Cortisol (+ DHEA), NÃO Perde Aldosterona (Regulada AII!)
ENZIMAS ESTEROIDOGÊNICAS: CYP11A1 (Desmolase): Colesterol → Pregnenolona (MITOCÔNDRIA, RATE-LIMITING!) 3β-HSD: Pregnenolona → Progesterona (Ou DHEA → Androstenediona) CYP17A1 (17α-Hidroxilase): Progesterona → 17-OH-Progesterona (CORTISOL VIA) Pregnenolona → DHEA (ANDROGÊNICA VIA = 17,20-Lyase) Deficiência CYP17A1: Sem Cortisol+Andrógenos, ↑Mineralocorticoide → HAS CYP21A2 (21-Hidroxilase): 17-OH-Prog → 11-Desoxicortisol MUTAÇÃO MAIS COMUM = HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA (HAC = CAH)! Clássica: Sem Cortisol → ↑ACTH → ↑Androgênios → Virilização! Com Perda Sal (Sem Aldosterona): Hiponatremia + Hipercalemia + Choque! Tratamento: Hidrocortisona (Repõe + Suprime ACTH) CYP11B1 (11β-Hidroxilase): 11-Desoxicortisol → CORTISOL (MITOCÔNDRIA!) CYP11B2 (Aldosterona Sintase = Só na Glomerulosa): Corticosterona → Aldosterona
METABOLISMO CORTISOL: 11β-HSD1: Cortisona → Cortisol (REATIVAÇÃO em Tecidos Periféricos!) 11β-HSD2: Cortisol → Cortisona (INATIVAÇÃO em Rim → Protege MR de Cortisol!) 11β-HSD2 Deficiência/Inibição (Carbenoxolona, Regaliz/Glycyrrhizin!): Cortisol Ativa MR → ↑Na+ Retenção → HAS (Aparente Excesso Mineralocorticoide)! ```
---
Ritmo Circadiano do Cortisol
``` PADRÃO NORMAL: Pico: 6-8h (Manhã, Acordar) → Ativa Metabolismo, Energia, Imunidade Nadir: 23-01h (Meia-Noite) → Imunidade Permissiva, Consolidação Memória
RELÓGIO BIOLÓGICO (SCN = Suprachiasmatic Nucleus): SCN → Inputs: Luz (Retina → Retinohipotalâmico) + Temperatura + Atividade Social SCN → Outputs: NPY, VIP → NVP → CRH → ACTH → Cortisol Ritmo
DISRUPÇÃO: Trabalho Noturno: Inversão Ritmo → Risco MetS + Obesidade + DM2 Síndrome Cushing: PERDA DO RITMO! (Cortisol Alto Meia-Noite = Screening!) Jet Lag: Ritmo Desincroni → Resincronização 1 Dia/Fuso
TESTES DIAGNÓSTICOS USANDO RITMO: Cortisol Salivar Meia-Noite (> 7.5 nmol/L = Suspeita Cushing) Teste Supressão Dexametasona 1mg Noite: 1mg DEX 23h → Cortisol 8h Próxima: Normal < 1.8 μg/dL; Cushing > 1.8 Falso Positivos: Obesidade, Etilismo, Depressão (Pseudo-Cushing) Cortisol Livre Urinário 24h (Normal < 140 μg) ```
---
Síndrome de Cushing vs Addison
``` HIPERCORTISOLISMO (SÍNDROME DE CUSHING): EXÓGENO (+ Comum!): Glicocorticoide Iatrogênico → ACTH Suprimido, Adrenal Atrofiada → NUNCA Parar Abruptamente (Crise Adrenal!)
ENDÓGENO: Adenoma Hipofisário (DOENÇA de Cushing, 70%): Corticotrofo Adenoma → ↑ACTH → ↑Cortisol Bilateral ACTH ↑ (Endógeno = ACTH Detectável, CRH-Responsivo) Teste CRH: ACTH ↑ Mais = Doença Cushing; Sem Resposta = Ectópico/Adrenal
Ectópico ACTH (15%): SCLC, Carcinoide, Feocromocitoma ACTH Muito Alto, Hipocalemia (Excesso Mineralocorticoide ACTH-Mediado) Ritmo Ausente; Sem Resposta CRH; Sem Supressão DEX Alta Dose Tumor Pode Ser Oculto (CT+Octreotide Scan)
Adrenal Autônomo (15%): Adenoma/Carcinoma/Hiperplasia ACTH Suprimido! (Autônomo = Não Precisa ACTH) Cortisol ↑, ACTH < 10 pg/mL = ADRENAL CAUSA!
MANIFESTAÇÕES: Obesidade Central + Corcova de Búfalo (↑Redistribuição Gordura) Estrias Violáceas (Tensão Pele + Catabolismo Colágeno!) Pele Fina + Equimose Fácil (↓Colágeno) HAS + DM (Cortisol Anti-Insulina) Osteoporose + Miopatia Proximal Supressão Imune + Infecções Oportunistas Distúrbios Psiquiátricos (Depressão, Psicose) Oligo/Amenorreia (Inibe GnRH + Ovulação)
TRATAMENTO: Adrenalectomia Bilateral (Síndrome Nelson = ACTH Adenoma Cresce Pós!) Transfenoidectomia (Doença Cushing = Cirurgia!) Metirapona (CYP11B1 Inibidor), Ketoconazol, Mitotano, Osilodrostat
HIPOCORTISOLISMO (INSUFICIÊNCIA ADRENAL = IA): PRIMÁRIA (Doença de Addison): Causa: Autoimune 80% (Anti-CYP21A2) + TB + HIV + Metástases + Hemorragia ACTH ↑↑ (Feedback- Perdido = ACTH Compensatório) HIPERPIGMENTAÇÃO (MSH de POMC + ACTH Estimula MC1R = Pele Escura!) Perda TODAS as Zonas → Sem Cortisol, Sem Aldosterona, Sem DHEA! Eletrólitos: Hiponatremia + Hipercalemia + Hipoglicemia Tratamento: Hidrocortisona (15-25 mg/dia) + Fludrocortisona
SECUNDÁRIA (Hipofisário): ↓ACTH → ↓Cortisol; Aldosterona PRESERVADA! (AII Regula) Sem Hiperpigmentação (Sem Excesso ACTH/MSH) Causa: Corticoide Iatrogênico (MAIS COMUM!), Tumores, Sheehan
CRISE ADRENAL: Precipitada por Estresse (Cirurgia, Infecção, Trauma) em IA Conhecida ou Oculta Hipotensão + Vômito + Dor Abdominal + Hipoglicemia + Hiponatremia + Hipercalemia TRATAMENTO: Hidrocortisona IV 100 mg (Bolus!) + SF + Glicose! ```
---
Referências
- Pivonello R, et al. "The treatment of Cushing's disease." *Endocr Rev.* 2015;36(4):385–486.
- Charmandari E, et al. "Adrenal insufficiency." *Lancet.* 2014;383(9935):2152–2167.
- Debono M, et al. "Cortisol as a marker for increased mortality in patients with incidental adrenocortical adenomas." *J Clin Endocrinol Metab.* 2014;99(12):4462–4470.
- Tsigos C, Chrousos GP. "Hypothalamic-pituitary-adrenal axis, neuroendocrine factors and stress." *J Psychosom Res.* 2002;53(4):865–871.
- Nieman LK, et al. "The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline." *J Clin Endocrinol Metab.* 2008;93(5):1526–1540.