Fisetina: O Senolítico Natural Mais Promissor
O Flavonoide das Frutas Vermelhas
Fisetina (3,3',4',7-Tetrahidroflavona):
- Flavonol natural — pertence à família dos flavonóis (subclasse dos flavonóides)
- Fontes: Morango (principal, 160µg/g), Maçã (26µg/g), Caqui (232µg/g), Uva Lóta (47µg/g), Kiwi, Manga, Cebola
- Diferença vs. Quercetina: Fisetina não tem grupo 5-OH no anel A → mais planar → mais potente em inibir BCL-2/BCL-XL
Classificação de Senolíticos:
- Primeira geração: Navitoclax (ABT-263) — potente, mas causa trombocitopenia (BCL-XL é essencial para plaquetas)
- Fisetina: Senolítico seletivo natural → Menos toxicidade que navitoclax?
- Dasatinib + Quercetina (D+Q): Combinação mais estudada em humanos; Quercetina < Fisetina em potência senolítica
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O Processo de Senescência Celular
Células Zumbis e o SASP
Senescência Celular:
- Estado de parada permanente do ciclo celular (não se dividem mais) em resposta a:
- Encurtamento de Telômeros (senescência replicativa) - Dano ao DNA ireparável (OIS: Oncogene-Induced Senescence — p53/p21, Ras ativo) - Estresse oxidativo - Quimioterapia/Radioterapia
Marcadores de Senescência:
- p16(INK4a) (CDKN2A): Elevado → Inibe CDK4/6 → Rb hipofosforilada → E2F bloqueado → Ciclo parado
- p21(CDKN1A): Elevado → Inibe CDK2 → Ciclo bloqueado
- SA-β-gal (β-galactosidase associada à senescência): Azul em pH 6 — marcador histológico
- Foci γH2AX: Dano de DNA não resolvido
SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype):
- Células senescentes secretam:
- Inflamatórias: IL-6, IL-8, CXCL1, GRO-α → Inflamação crônica ("inflammaging") - Proteolíticas: MMP3, MMP9 → Degradação de matriz extracelular - Pró-fibróticas: TGF-β, PAI-1 → Fibrose - Pró-proliferativas: EGF, FGF → Pode promover câncer em células vizinhas (efeito parácrino)
- SASP cria ciclo vicioso: Induz senescência em células vizinhas → mais senescentes → mais SASP
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Mecanismo Senolítico da Fisetina
Por Que Células Senescentes São Seletivamente Mortas?
Células Senescentes Dependem de Proteínas Anti-Apoptóticas: ``` Células Senescentes têm: ↑ BCL-2 e BCL-XL (anti-apoptóticos) ↓ BAX e BAK (pró-apoptóticos relativamente) → Resistência à apoptose ("apoptotic brake") → Sobrevivência como "zumbis" ```
Fisetina → Senólise: ``` Fisetina → Inibe PI3K/AKT/mTORC1 ↓ Menos fosforilação de BAD (pS136, pS99) BAD des-fosforilado → Liga-se a BCL-2 e BCL-XL (BH3-mimetic) BCL-2/BCL-XL sequestrados → BAX e BAK livres ↓ BAX/BAK → Permeabilização mitocondrial → Citocromo c → Apoptosome → Caspase-9 → Caspase-3 → Apoptose
Também: Fisetina inibe PDPK1 (PDK1) → menos survival signaling ```
Por que células normais sobrevivem?:
- Células normais têm menos dependência de BCL-2/BCL-XL para sobrevivência
- Têm BAX/BAK regulados (não travados por excesso de BCL-2)
- Maior capacidade de reparo que resulta em menos acúmulo de dano
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Estudos de Longevidade
**Yousefzadeh MJ et al. (*EBioMedicine*, 2018)**:
- Fisetina 100mg/kg/dia via gavagem × 5 dias em camundongos jovens (3m) e velhos (22-24m)
- Em velhos:
- Redução de 50% das células p16⁺/p21⁺ senescentes nos tecidos (rim, pulmão, adiposo) - Melhora de função tecidual (menos microalbuminúria, mais força física) - Aumento de vida média: Camundongos tratados com 17m de vida → mais 10% de vida restante vs. controle
- Conclusão: Primeiro senolítico natural com evidência robusta em camundongos velhos
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Fisetina e Neuroproteção
Passagem pela BHE:
- Fisetina: Mais lipofílica que quercetina (sem 5-OH polar)
- Detectada no cérebro após administração oral em ratos
- Estudos: Inibe JNK/c-Jun → menos apoptose neuronal por glutamato
- Inibe NF-κB em microglia → menos inflamação cerebral
- Reduz Tau hiperfosforilada in vitro (GSK-3β inibição?)
- Protege contra Aβ em modelos celulares de Alzheimer
**Maher P et al. (*Ageing Res Rev*, 2009)**:
- Revisão: Fisetina aumenta BDNF e NGF via ativação de PI3K/AKT/CREB → melhora memória em camundongos
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Referências
- Yousefzadeh MJ, et al. "Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan." *EBioMedicine.* 2018;36:18–28.
- Maher P, et al. "Fisetin acts on multiple pathways to reduce the impact of age and disease on CNS function." *Front Biosci (Schol Ed).* 2011;3:738–747.
- Zhu Y, et al. "The Achilles' heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs." *Aging Cell.* 2015;14(4):644–658.
- Kirkland JL, Tchkonia T. "Cellular Senescence: A Translational Perspective." *EBioMedicine.* 2017;21:21–28.
- Rajendran P, et al. "Fisetin abrogates cisplatin resistance in human cervical cancer cells through the induction of apoptosis." *Front Pharmacol.* 2019;10:815.
- Khan N, et al. "Fisetin: a dietary antioxidant for health promotion." *Antioxid Redox Signal.* 2013;19(2):151–162.