Biologia molecular do iCCA e a importância de testar FGFR2 e IDH1
Colangiocarcinoma intra-hepático (iCCA) — drivers moleculares: iCCA tem perfil molecular muito diferente do extra-hepático (eCCA) e carcinoma de vesícula biliar (CVB): iCCA: FGFR2 fusions (~15%), IDH1 (~20%), BRAF V600E (~5%), NTRK fusions (<1%), HER2 amp (~3%), ERBB2/3, PBRM1, ARID1A, BAP1. eCCA: KRAS (~25%), TP53, SMAD4, HER2 amp (~20%), FGFR alterações raras. CVB: ERBB2 amp (~15-20%), KRAS, PIK3CA, TP53.
FGFR2 (Fibroblast Growth Factor Receptor 2) — biologia: FGFR2 é um receptor tirosina quinase (RTK) que regula proliferação, sobrevida, migração. Ativado por FGF (fibroblast growth factors). Fusões gênicas de FGFR2: translocações que criam proteínas de fusão FGFR2-parceiro (BICC1, AHCYL1, PPHLN1, TACC3, e dezenas mais) → FGFR2 constitutivamente dimerizado → ativo independente de ligante → oncogênico.
Fusões FGFR2: quase exclusivas do iCCA (raras em outros tumores — ao contrário de FGFR3 em bexiga). Teste: FISH (Hybridização in situ fluorescente), NGS (Painel Foundation One CDx, MSK-IMPACT), RNA-seq (melhor para detectar parceiros de fusão incomuns).
IDH1 (Isocitrato Desidrogenase 1) em iCCA: IDH1 mutado em ~20% do iCCA (e outros: LMA 20-25%, glioma difuso ~70%). Mutação R132H/C/S: ganho de função → 2-hidroxiglutarato (2-HG) → inibe TET enzimas → hipermetilação do genoma → diferenciação bloqueada. Ivosidenibe (inibidor IDH1) aprovado em LMA IDH1 e iCCA IDH1.
Sequenciamento obrigatório em iCCA: Painel de NGS amplo (Foundation One CDx ou equivalente) deve ser realizado em todos os iCCA ao diagnóstico, idealmente antes de iniciar quimioterapia ou junto com GemCis. Razão: FGFR2, IDH1, BRAF V600E, NTRK, MSI-H, HER2 — cada um com terapia aprovada ou em estudo clínico. Reteste em 2ª linha se primeiro resultado negativo (heterogeneidade tumoral).
Pemigatinibe (FIGHT-202) — primeiro FGFR inibidor aprovado em iCCA
Pemigatinibe (Pemazyre®, INCB054828, Incyte): Inibidor seletivo de FGFR1/2/3 (pan-FGFR1-3, menos potente em FGFR4). Covalente não-covalente. Dose: 13,5 mg/dia oral por 14 dias a cada 21 dias (14 dias on / 7 dias off — para reduzir hiperfosfatemia, principal dose-limitante). Metabolismo: CYP3A4.
FIGHT-202 (Abou-Alfa et al., Lancet Oncol 2020) — pemigatinibe em iCCA FGFR2 fusão/rearranjo pré-tratado: Fase II. 3 coortes: A (FGFR2 fusão/rearranjo), B (outras alterações FGFR), C (sem alteração FGFR).
Coorte A (FGFR2 fusão, n=107): ORR: 35,5%. CR: 2,8%. DCR: 82%. SLP: 6,9 meses. SG: 17,5 meses.
Coorte B (outras alterações FGFR, n=20): ORR: 15%. DCR: 75%.
Coorte C (sem alteração FGFR, n=18): ORR: 0%. Confirma especificidade para FGFR2 fusão/rearranjo.
Aprovação FDA: abril 2020 para iCCA com FGFR2 fusão ou rearranjo pré-tratado com quimio. Primeiro inibidor FGFR aprovado em iCCA.
Companion diagnostic: Foundation One CDx (aprovado FDA para detectar FGFR2 fusão em iCCA).
Toxicidades de pemigatinibe (de classe FGFR inibidores): Hiperfosfatemia: FGF23 é um hormônio que regula fosfato renal. FGFR4 inibição bloqueia FGF23 → fosfato aumenta. Pemigatinibe tem menos FGFR4 atividade mas hiperfosfatemia ainda ocorre em ~60%. Manejo: dieta pobre em fósforo, quelantes de fosfato (sevelamero, carbonato de cálcio com as refeições), redução de dose. Toxicidade retiniana (RPED — Retinal Pigment Epithelium Detachment): FGFR2 essencial para epitélio pigmentar da retina. RPED em ~7-10% dos pacientes (visão turva, metamorfopsia). Manejo: oftalmoscopia basal e a cada 2 meses. Grau 1: continuar com monitoramento. Grau 2-3: pausa do tratamento. Geralmente reversível. Hiperqueratose palmo-plantar, queda de cabelo, unhas quebradiças, boca seca, hipercalcemia, astenia.
Futibatinibe (FOENIX-CCA2) e infigratinibe — segunda geração de FGFR inibidores
Futibatinibe (Lytgobi®, TAS-120, Taiho/Incyte): Inibidor covalente irreversível de FGFR1/2/3/4 (pan-FGFR). Liga-se covalentemente a cisteína conservada no domínio quinase → inibição permanente. Dose: 20 mg/dia oral contínuo.
Vantagem do inibidor irreversível: Resistência adquirida a pemigatinibe/infigratinibe (inibidores reversíveis): muitas vezes por mutações de gatekeeper (FGFR2 V564F, L568V, E566A, etc.) que aumentam estabilidade do ATP pocket e reduzem afinidade de inibidores reversíveis. Futibatinibe: liga covalentemente → não competitivo com ATP → potencialmente supera mutações de gatekeeper → ativo em pós-pemigatinibe r/r.
FOENIX-CCA2 (Goyal et al., NEJM 2023) — futibatinibe em iCCA FGFR2 fusão pré-tratado: Fase II, 103 pacientes iCCA FGFR2 fusão/rearranjo pré-tratados (≥1 linha sistêmica, maioria com GemCis). ORR: 41,7% (superior ao FIGHT-202 35,5%). CR: 5,8%. SLP: 9,0 meses (vs. 6,9m com pemigatinibe). SG: 20,0 meses. Aprovação FDA: setembro 2023 para iCCA FGFR2 fusão pré-tratado.
Infigratinibe (Truseltiq®, BGJ398, Novartis/Bridge Biotherapeutics): Inibidor reversível seletivo FGFR1-3. 125 mg/dia 21/28 dias. CBGJ398X2204 (fase II): 108 pacientes iCCA FGFR2 fusão. ORR: 23,1%. DCR: 84,3%. SLP: 7,3 meses. Aprovação FDA: maio 2021 para iCCA FGFR2 fusão pré-tratado — retirado voluntariamente em agosto 2023 (pedido de retirada pela empresa, provavelmente por não conseguir confirmar em fase III frente a concorrência de pemigatinibe/futibatinibe).
Erdafitinibe (Balversa®, JNJ-42756493) em bexiga FGFR3: FGFR3: mutações/fusões em ~20% do carcinoma urotelial (bexiga). Erdafitinibe: inibidor pan-FGFR1-4. THOR (fase III): erdafitinibe vs. pembrolizumabe ou quimio em bexiga r/r FGFR3 alterado. SG: 12,1 vs. 7,8 meses (vs. quimio); similar a pembrolizumabe. Aprovação FDA: abril 2019 (acelerada) para carcinoma urotelial FGFR3/2 alterado pós-platina; regular 2024.
Sequência após pemigatinibe em iCCA: Pós-pemigatinibe: futibatinibe (atividade demonstrada mesmo após inibidor reversível — mutações de gatekeeper podem ser tratáveis com irreversível). Dados de futibatinibe pós-pemigatinibe: ORR ~30% mesmo em pré-tratados com outro FGFR inibidor. Combinações: FGFR2 inh + mTOR inh (mecanismo de resistência via PI3K/mTOR escapando ao FGFR block); FGFR2 inh + IO — estudos em andamento.
Ivosidenibe em iCCA IDH1-mutado (ClarIDHy) e algoritmo molecular completo
IDH1 mutação em iCCA — biologia: Mutação IDH1 R132H/C/S em ~20% do iCCA → ganho de função → produção de 2-HG (2-hydroxyglutarate, "oncometabólito") → inibe enzimas dioxigenase (TET, KDM) → hipermetilação DNA e histonas → diferenciação bloqueada → célula fica num estado de "stem-like" proliferativo.
Ivosidenibe (Tibsovo®, AG-120, Agios/Servier): Inibidor oral seletivo de IDH1 mutado. Dose: 500 mg/dia oral. Já aprovado em LMA IDH1 mutado (AGILE, 2021). Mecanismo: bloqueia a atividade neomórfica (ganho de função) → reduz 2-HG → diferenciação tumoral + antiproliferação.
ClarIDHy (Abou-Alfa et al., Lancet Oncol 2020) — ivosidenibe vs. placebo em iCCA IDH1-mutado pré-tratado: 185 pacientes iCCA IDH1-mutado pós-GemCis (2ª linha). Ivosidenibe 500 mg/dia vs. placebo.
PFS: 2,7 vs. 1,4 meses (HR 0,37; P<0,0001). SG: 10,3 vs. 7,5 meses (HR 0,79 — NS, crossover alto). DCR: 53% vs. 28%.
Aprovação FDA: agosto 2021 para iCCA IDH1-mutado pré-tratado. Segundo alvo molecular aprovado em iCCA (após FGFR2).
Toxicidade de ivosidenibe em iCCA: Fadiga, náusea, diarreia, dor abdominal. Diferenciação síndrome (como em LMA, mas muito menos frequente em tumores sólidos — não relatada clinicamente em iCCA). QTc prolongamento: monitorar ECG. Hepatotoxicidade leve. Geral bem tolerado.
Algoritmo molecular completo em iCCA avançado (2025): Teste obrigatório: NGS painel amplo (Foundation One CDx ou similar):
- FGFR2 fusão/rearranjo (~15%): 2ª linha → pemigatinibe ou futibatinibe
- IDH1 mutado (~20%): 2ª linha → ivosidenibe
- BRAF V600E (~5%): 2ª linha → dabrafenibe + trametinibe (dados de iCCA no ROAR basket)
- NTRK fusão (<1%): larotrectinibe ou entrectinibe
- MSI-H (~2-5%): pembrolizumabe
- HER2 amp (~3%): trastuzumabe + tucatinibe ou T-DXd (estudos)
- Sem alteração acionável (~60%): 2ª linha = FOLFOX (ABC-06, SG 6,2 vs. 5,3m), 5-FU, capecitabina, nab-paclitaxel
Princípio: iCCA tem múltiplos alvos acionáveis → biópsia e NGS em TODOS os pacientes → segunda linha guiada por biomarcador.
Futuras combinações em iCCA: IDH1 inh + anti-PD-1: redução de 2-HG pode restaurar imunidade tumoral suprimida. FGFR2 inh + mTOR inh (temsirolimo): resistência via PI3K/mTOR. Pan-FGFR + SHP2 inh. RAS-mutated iCCA: sotorasibe/adagrasibe em estudo.