Ferroptose: A Morte por Ferro e Lipídios
Descoberta e Definição
**2012 — Dixon SJ et al. (*Cell*)**:
- RSL3 e Erastin Matavam Células RAS-Mutadas de Forma Não-Apoptótica
- Morte Dependente de Fe²⁺ + Peroxidação Lipídica
- Nova Forma de Morte Celular Programada: Ferroptose
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Os 3 Componentes da Ferroptose
1. Ferro (Reação de Fenton): ``` Fe³⁺-Transferrina + TFR1 → Endossoma STEAP3 → Fe³⁺ → Fe²⁺ → DMT1 → Labile Iron Pool (Fe²⁺ Livre)
Reação de Fenton: Fe²⁺ + H₂O₂ → Fe³⁺ + OH• + OH⁻ OH• (Radical Hidroxil = Altamente Reativo) OH• + PUFA em Fosfolipídio → PUFA• → PUFA-OO• → PLOOH ```
2. PUFAs (Polyunsaturated Fatty Acids): ``` AA (Araquidônico, C20:4) ou EPA (C20:5) em Posição Sn-2 de PE → Mais Vulnerável à Oxidação (Duplas Ligações = Fracos Pontos de Ataque) ACSL4: Ativa AA/AdA → Incorporação em PE LPCAT3: Insere AA em PE → Mais Substrato Vulnerável = KO de ACSL4 → Resiste Ferroptose (Sem Substrato) ```
3. GPX4 (O Guardião Anti-LPO): ``` GPX4 (Selenoproteína, Usa Sec46 no Sítio Ativo): PLOOH + 2 GSH → PLO-OH (Inofensivo) + GSSG GSSG + NADPH → GR → 2 GSH (Reciclagem de GSH) = Quando GPX4 INATIVA ou GSH ESCASSO → PLOOH Acumula → Ferroptose ```
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O Sistema Xc⁻: A Fonte de GSH
Heterodímero SLC7A11 (xCT) + SLC3A2 (4F2hc): ``` Extracelular: Cistina (Cys-Cys) → SLC7A11 → Intracelular (em troca de Glutamato) Cistina → Cisteína + Cisteína (Redução, TXNRD1 + NADPH) Cisteína + Glutamato → γ-GluCys (GCL) γ-GluCys + Glicina → GSH (Glutationa Sintetase) GSH (Glu-Cys-Gly) → Cofator de GPX4 ```
Erastin Bloqueia xCT → Sem Cistina → Sem GSH → GPX4 Sem Cofator → LPO → Ferroptose
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Indutores e Protetores de Ferroptose
Indutores (Para Matar Células Cancerosas): | Composto | Mecanismo | Status | |---|---|---| | Erastin | Inibe SLC7A11 (xCT) | Ferramenta/Pesquisa | | RSL3 | Inibe GPX4 (Liga Sec46) | Ferramenta/Pesquisa | | ML210 | Inibe GPX4 (Pró-Drug) | Pré-Clínico | | FIN56 | Degrada GPX4 + Deprime CoQ10 | Pré-Clínico |
Protetores (Para Doenças Não-Oncológicas): | Composto | Mecanismo | |---|---| | Ferrostatin-1 (Fer-1) | Scavenger de Radical Lipídico | | α-Tocoferol (Vitamina E) | Antioxidante em Membrana | | Liproxstatin-1 | Scavenger Radical Lipídico |
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Ferroptose no Câncer: Oportunidade Terapêutica
Contextos de Hipersensibilidade: ``` RAS Mutado: Mais ROS + Mais Fe²⁺ LIP + Mais PUFA na Membrana → Mais Vulnerável TP53 WT: p53 → Reprime SLC7A11 → Menos GSH → Mais Sensível
Mas KEAP1 Mutado (NSCLC ~20%): NRF2 Ativo → xCT ↑ → Mais GSH → RESISTENTE ```
Sinergia com Imunoterapia:
- IFN-γ (de Células T Anti-Tumor) → Via JAK/STAT1 → Reprime SLC7A11 e SLC3A2
- → Menos GSH → Mais Vulnerabilidade à Ferroptose
- = Células T e Ferroptose Cooperam na Morte Tumoral
FSP1 (Mecanismo Paralelo ao GPX4): ``` FSP1 (AIFM2) → Reduz CoQ10 Oxidado → CoQ10 (Ubiquinol) Intercepta Radicais Lipídicos = Protetor de Ferroptose Independente de GSH/GPX4 iFSP1 (Inibidor) + RSL3 → Mata Células Resistentes a RSL3 (Sinergismo) ```
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Referências
- Dixon SJ, et al. "Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death." *Cell.* 2012;149(5):1060–1072.
- Yang WS, et al. "Regulation of ferroptotic cancer cell death by GPX4." *Cell.* 2014;156(1-2):317–331.
- Stockwell BR, et al. "Ferroptosis: a regulated cell death nexus linking metabolism, redox biology, and disease." *Cell.* 2017;171(2):273–285.
- Doll S, et al. "ACSL4 dictates ferroptosis sensitivity by shaping cellular lipid composition." *Nat Chem Biol.* 2017;13(1):91–98.
- Bersuker K, et al. "The CoQ oxidoreductase FSP1 acts parallel to GPX4 to inhibit ferroptosis." *Nature.* 2019;575(7784):688–692.
- Lei G, et al. "The role of ferroptosis in ionizing radiation-induced cell death and tumor suppression." *Cell Res.* 2020;30(2):146–162.