Farmacologia Dermatológica: Pele e Biológicos
Psoríase: Fisiopatologia e Tratamento
``` FISIOPATOLOGIA: Trigger (Infecção Estreptocócica, Trauma = Fenômeno Koebner, Estresse, Fármacos) → APCs Dérmicas (pDC → IFN-α, mDC → IL-12/IL-23) → IL-23 → Th17 → IL-17A + IL-17F + IL-22 → Queratinócitos: Hiperproliferação (Turnover 4 dias vs 28 dias Normal!) β-Defensinas, IL-8, CXCL1/5 → Neutrófilos (Epidermis = Pústulas!) IL-17 Auto-Amplifica (Queratinócitos Produzem IL-17 Também!) VEGF → Angiogênese → Eritema! Microscopia: Acantose (↑Camada Espinhosa), Paraceratose (Núcleo Retido), Papilae Dérmicas Dilatadas, Infiltrado PMN (Abcessos de Munro!)
ESCORE: PASI (Psoriasis Area and Severity Index, 0-72) PASI-75 = 75% Melhora = Resposta Mínima Aceitável em Ensaios PASI-90 = 90% Melhora = Padrão Biológicos Modernos PASI-100 = Pele Limpa = Padrão Biológicos Anti-IL-17/23!
TRATAMENTO ESCALONADO: Tópicos (Leve): Corticoides (Potência Baixa/Alta): Anti-Inflamatório + Antiproliferativo Análogos Vitamina D (Calcipotriol, Calcitriol): VDR → ↑Diferenciação, ↓Proliferação Combinados (Dovobet = Calcipotriol+Betametasona): Superior a Cada Um! Ácido Salicílico: Queratolítico (Remove Escamas) Tazaroteno (Retinóide Tópico): RARβ/γ → ↑Diferenciação
Fototerapia (Moderada): UVB NB (311nm): T-Cell Apoptose + ↓IL-17 via Pele; Segura (Gestação OK!) PUVA (Psoraleno Oral + UVA 320-400nm): DNA Dano Controlado; ↑Risco Melanoma! Excimer Laser (308nm): Localizado
Sistêmicos (Moderada-Grave): MTX (7.5-25mg/sem): ↑AICAR = ↑Adenosina → Anti-Th17; Monitor Fígado! Ciclosporina (CsA): Anti-Calcineurina → ↓IL-2/T Ativação; IRC + HAS Acitretina (13-cis-RA Análogo): Eritrodérmica + Pustular; Teratogênico = 3 Anos Pós! Apremilaste (Otezla, PDE4-I): ↑cAMP → ↓TNF/IL-17/IL-23; Oral; Seguro! Náusea Inicial (Dose Crescente), Depressão? ```
---
Biológicos para Psoríase
``` ANTI-TNF (1ª Geração): Etanercepte, Adalimumabe, Infliximabe, Certolizumabe PASI-75 ~70-80%; Menos PASI-90 comparados a IL-17/23 Contraindicados: TB Latente, HBV, ICC III/IV
ANTI-IL-17A (Superior a Anti-TNF!): Secuquinumabe (Cosentyx, Anti-IL-17A): FIXTURE (vs Etanercepte): PASI-75 = 77.1% vs 44.4%! PASI-90 54% Ixequizumabe (Taltz, Anti-IL-17A): UNCOVER-2 (vs Etanercepte): PASI-75 90% vs 42%! PASI-90 70%! Superior ao Secuquinumabe em PASI-90/100 (Direto Head-to-Head!) Bimekizumabe (Bimzelx, Anti-IL-17A e IL-17F!): BE-VIVID: PASI-90 85.5% vs Ustecinumabe 49.7%! (FDA 2023!)
ANTI-IL-23p19 (Mais Seletivo = Menos EAs Cândida!): Guselcumabe (Tremfya): VOYAGE-1 (vs Adalimumabe): PASI-90 73.3% vs 49.7%! (Semana 16) Risanquizumabe (Skyrizi, 150mg Q12semanas!): IMMhance: PASI-90 72%, PASI-100 47%!; Conveniente (2×/ano Após Carga) Tildrakizumabe (Ilumya, 100mg Q12semanas)
ANTI-IL-12/23p40: Ustecinumabe (Stelara, 45/90mg Q12semanas): PASI-75 = 70-76%; Menos Que Anti-IL-17/23; Crohn + Colite + PsA também! ```
---
Dermatite Atópica (DA)
``` FISIOPATOLOGIA: Filagrina (FLG): Proteína Essencial para Barreira Cornificada FLG Mut (R501X + 2282del4 = 10% Europeus!) = ↓Barreira → ↑Trans-Epidermal H₂O Loss → SENSIBILIZAÇÃO Alérgena → Alergia Alimentar + Asma + Rinite (MARCHA ATÓPICA!) IL-4/IL-13 (Th2): ↓Ceramidas (Barreira) + ↑IgE (Mastócitos) + Prurido (IL-31!) IL-31: Pruritogênico (Potente!) → Neurônios C-Fibras → Itch Sinalização IL-22 (Th22): ↑Acantose (Espessamento Epidérmico) IgE Elevada (Não Universal = 20% "Intrínseco" IgE Normal)
DIAGNÓSTICO (Hanifin-Rajka Critérios): MAJOR: Prurido, Distribuição Típica, Cronicidade, HF Atopia MINOR: IgE ↑, Xerose, Sinal Hertoghe (Sobrancelha Externa Rarefeita), Dermografismo, etc.
TRATAMENTO: Emolientes (PILAR!): Restaurar Barreira (Ceramidas, Glicerina, Ácido Lático) Corticoides Tópicos (Leve-Moderada): Anti-Inflamatório (Classe II-VI) Atrofia Pele, Estrias, Catarata (Palpebra), Eixo HHA (Se Extenso) Inibidores Calcineurina Tópicos (ITC): Tacrolimus 0.03/0.1% Pomada (Protopic), Pimecrolimus 1% Creme (Elidel) → Anti-T Cell, Sem Atrofia de Pele! = Rosto, Dobras, Crianças! Black Box FDA: ↑Risco Linfoma? (Teórico, Não Confirmado) Crisaborole (PDE4-I Tópico): 2% Pomada (Eucrisa); ↑cAMP → ↓IL-4/13; Leve-Moderada Ruxolitinibe Creme (Opzelura, JAK1/2 Tópico): FDA 2022, >12 Anos, Leve-Moderada ↓Prurido Rápido (JAK3/TYK2 = IL-31R/IL-13R BLOQUEIO LOCAL)
BIOLÓGICOS DA (Moderada-Grave): Dupilumabe (Dupixent, Anti-IL-4Rα = Bloqueia IL-4 + IL-13 Ambos!): LIBERTY AD SOLO-1: Remissão (IGA 0/1) = 38% vs 10%! (Sem Corticoide) LIBERTY AD SOLO-2: Remissão 36% vs 8%! Dose: 600mg SC Carga → 300mg Q2semanas; > 6 Meses EAs: Conjuntivite (15-25%! = Diferencial de Outros Biológicos), Reação Injeção Seguro em Gravidez (Categoria B, Estudos Pós-Aprovação)
Lebrikizumabe (Ebglyss, Anti-IL-13 Específico): ADvocate 1/2: EASI-75 58/52% vs 16%! (Semana 16)
Tralokinumabe (Adbry, Anti-IL-13 Específico): ECZTRA 1/2: EASI-75 56/58% vs 17%! (Semana 16)
JAKi SISTÊMICOS (ORAL!) DA: Upadacitinibe (Rinvoq 15/30mg): Measure Up 1/2 = EASI-90 60%! Abrocitinibe (Cibinqo 100/200mg, JAK1): JADE COMPARE = Superior Dupilumabe em EASI-75! Baricitinibe (Olumiant 4mg, JAK1/2): BREEZE-AD7 = EASI-90 33% (Menor Eficácia?) ```
---
Acne Vulgar
``` PATOGÊNESE (4 Fatores): 1. Sebo Excessivo: Andrógenos → Glândulas Sebáceas ↑ (DHT = 5α-Redutase, Androgen R) 2. Hiperqueratose Folicular: Retenção Queratina → Microcomedão 3. C. acnes (Propionibacterium acnes): Coloniza Microcomedão TLR2 → NF-κB → IL-1β + IL-6 + IL-8 + Lipases (Ácidos Graxos) 4. Inflamação: Neutrófilos → Pústulas, Nódulos, Cistos
TRATAMENTO (Escalonado por Gravidade): LEVE (Comedos): Retinóide Tópico (Tretinoína 0.025-0.1%, Adapaleno 0.1-0.3%): RAR Ativação → ↑Diferenciação Folicular → Desbloqueia Comedões! Anti-Inflamatório + Comedolítico; PRINCIPAL Tópico! Triglicina 0.025-0.05% (Menos Irritante) ou Adapaleno (Menos Irritante) Peróxido de Benzoíla (BPO, 2.5-10%): Oxidante → Bactericida (Elimina C. acnes) + Comedolítico SEM Resistência Bacteriana (Único Bactericida Sem Resistência!) Combinar com Antibiótico Previne Resistência (BPO+Antibiótico > Antibiótico Mono) Descolore Roupas/Fronha!
MODERADA (Papulo-Pustular): Antibióticos Tópicos + BPO: Clindamicina 1% + BPO (Duac, Benzaclin): Anti-Inflamatório + Bactericida Nadifloxacino, Dapsona 5% Gel (Anti-Inflamatório também) Antibióticos Orais (Moderada-Grave Inflamatória): Doxiciclina 50-100mg/dia (Tetraciclina + Anti-Inflamatório! Mecanismo Dual) Minociclina 50-100mg/dia (Pigmentação Azul-Cinza Pele/Unhas = EAG Grave) Eritromicina (↑Resistência, Menos Usada) → SEMPRE Combinar com BPO (Previne Resistência!) → Limitar a 3 Meses (Resistência + Disbiose Intestinal!) Contraceptivos (Mulheres): Estroprogestagênio → ↓Andrógenos Livres (↑SHBG) Levonorgestrel/Norgestimato + EE; Espironolactona (Anti-Androgênica)
GRAVE (Nódulo-Cística, Conglobata, Resistente): ISOTRETINOÍNA (Accutane, 13-Cis-Retinoico Ácido): → ↓Sebócitos (Apoptose Glândula Sebácea) → ↓Sebo → ↑Desquamação → ↑Diferenciação → ↓Comedões → ↓C. acnes (↓Substrato) → Anti-Inflamatório (Inhibe TLR2) Dose: 0.5-1 mg/kg/dia por 5-6 Meses (Dose Cumulativa 120-150 mg/kg) TERATOGÊNICO GRAVE (Categoria X!): → iPLEDGE Program (EUA): 2 Métodos Contraceptivos + Teste Gravidez Mensal! EAs: Queilite/Xerose (Quase Universal), Hipertrigliceridemia (Monitor!), ↑Transaminases, Pseudotumor Cerebral (+ Tetraciclina = EVITAR!) Depressão? (Controvertido, mas Monitor) Fotossensibilidade, Cegueira Noturna (Vitamina A High Dose) COMBINAÇÃO DE ORAL ANTIBIÓTICO + ISOTRETINOÍNA = EVITAR! ```
---
Referências
- Griffiths CEM, et al. "Secukinumab long-term efficacy in plaque psoriasis." *J Eur Acad Dermatol Venereol.* 2021;35(7):1525–1535.
- Simpson EL, et al. "Two phase 3 trials of dupilumab versus placebo in atopic dermatitis." *N Engl J Med.* 2016;375(24):2335–2348.
- Gollnick H, et al. "Management of acne: a report from a Global Alliance to Improve Outcomes in Acne." *J Am Acad Dermatol.* 2003;49(1 Suppl):S1–S37.
- Ghoreschi K, et al. "Novel biologics and small molecules in inflammatory skin disorders." *Nat Rev Drug Discov.* 2021;20(11):840–858.
- Gordon KB, et al. "Bimekizumab efficacy and safety in patients with moderately to severely active plaque psoriasis." *N Engl J Med.* 2023;388(24):2246–2258.