Via do receptor de andrógeno no câncer de próstata resistente à castração
Por que o AR continua ativo na "castração resistente": A castração (cirúrgica ou química com LHRH agonistas/antagonistas) reduz testosterona sérica a <50 ng/dL — suprimindo >95% da fonte testicular. Mas o AR permanece ativo no CPRC por múltiplos mecanismos:
- Síntese intra-tumoral de andrógenos:
Células do câncer de próstata sintetizam andrógenos a partir de precursores como DHEA (adrenal), progesterona e colesterol. CYP17A1 (17α-hidroxilase/17,20-liase) é essencial nessa síntese — alvo de abiraterona.
- Amplificação/mutação do AR:
AR amplificado → altamente sensível a baixos níveis de andrógeno. Mutações no LBD (ligand binding domain) do AR permitem ativação por glucocorticoides, progesterona ou mesmo anti-andrógenos de 1ª geração (flutamida, bicalutamida) — síndrome da retirada do anti-andrógeno.
- Variantes de splicing (ARv7):
ARv7 é uma variante truncada do AR sem o LBD — ativa sem precisar de ligante e, portanto, resistente a antagonistas de AR e a abiraterona. ARv7 está presente em ~10-15% dos CPRC de início e em >30% após progressão em enzalutamida/abiraterona. Detectável em CTCs por RT-PCR.
- Coativadores de AR:
SRC-1, β-catenina, FOXA1, NKX3-1 — amplificados ou mutados em CPRC, ativando AR de forma ligante-independente.
O "mosaico" de resistência do CPRC: Nenhum mecanismo domina sozinho — múltiplos coexistem. Isso explica por que sequências de ARSi frequentemente têm resposta diminuída (cross-resistance entre enzalutamida e abiraterona é real).
Abiraterona: inibidor de CYP17A1 em CPRC pré e pós-docetaxel
Abiraterona (Zytiga®, acetato de abiraterona) — mecanismo: Inibidor irreversível de CYP17A1 (a enzima chave na biossíntese de andrógenos tanto adrenal quanto intra-tumoral). Bloqueia tanto 17α-hidroxilase → redução de cortisol → feedback → ACTH → hiperaldosteronismo → retenção de sal+água+HAS → exige prednisona concomitante (substitui cortisol e reduz mineralocorticoide).
Dose: Abiraterona 1.000 mg QD em jejum (estômago vazio) + prednisona 5 mg BID. Absorção com comida: 10× maior → não padronizar alimentação.
COU-AA-301 (de Bono et al., NEJM 2011) — pós-docetaxel: 1.195 pacientes CPRC pós-docetaxel. Abiraterona+prednisona vs. placebo+prednisona. SG: 14,8 vs. 10,9 meses (HR 0,65). ORR PSA: 29% vs. 6%. Aprovação FDA: abril 2011 para CPRC pós-docetaxel.
COU-AA-302 (Ryan et al., NEJM 2013) — pré-docetaxel: 1.088 pacientes CPRC assintomático ou mínimo-sintomático, sem docetaxel prévio. SG: 34,7 vs. 30,3 meses (HR 0,81). SLP: 16,5 vs. 8,3 meses (HR 0,53). ORR PSA: 62% vs. 24%. Aprovação FDA: dezembro 2012 para CPRC pré-docetaxel.
Formulação Yonsa® (suspensão micronizada): Pode ser tomada com comida (sem prejuízo de absorção) — alternativa para pacientes com dificuldade de jejum. Dose: 500 mg BID com prednisona 4 mg BID.
Em hormono-sensível (LATITUDE, STAMPEDE): Abiraterona+prednisona em câncer de próstata metastático hormono-sensível de alto risco: SG melhorada. Aprovação FDA 2017 para mHSPC de alto risco.
Enzalutamida: antagonista de AR pós-docetaxel (AFFIRM) e pré-docetaxel (PREVAIL)
Enzalutamida (Xtandi®) — mecanismo: Antagonista de AR competitivo de alta afinidade (Kd ~86 nM — 5-8× maior que bicalutamida). Inibe AR em 3 etapas: (1) bloqueia ligação de andrógeno ao LBD, (2) bloqueia translocação nuclear do AR, (3) bloqueia ligação do AR ao DNA. Sem atividade agonista parcial. Dose: 160 mg QD (sem restrição alimentar).
AFFIRM (Scher et al., NEJM 2012) — pós-docetaxel: 1.199 pacientes CPRC pós-docetaxel. Enzalutamida 160 mg vs. placebo. SG: 18,4 vs. 13,6 meses (HR 0,63; P<0,001). ORR PSA: 54% vs. 2%. Aprovação FDA: agosto 2012 para CPRC pós-docetaxel.
PREVAIL (Beer et al., NEJM 2014) — pré-docetaxel: 1.717 pacientes CPRC sem quimio prévia, assintomático/mínimo-sintomático. SG: 35,3 vs. 31,3 meses (HR 0,77). SLP: 20,0 vs. 5,4 meses (HR 0,19). ORR PSA: 78% vs. 3%. Aprovação FDA: setembro 2014 para CPRC pré-docetaxel.
ARCHES (Armstrong et al., JCO 2019) — em mHSPC: Enzalutamida+ADT vs. placebo+ADT em câncer de próstata metastático hormono-sensível. SLP radiológica: NR vs. 19,0 meses (HR 0,39; P<0,001). SG: 66,0 vs. 53,3 meses (HR 0,66). Aprovação FDA: dezembro 2019 para mHSPC.
Efeitos adversos específicos: Fadiga (33%), tontura (11%), hipertensão (11%), cefaleia (10%). ATENÇÃO: convulsões em ~0,5% — histórico de convulsão é contraindicação relativa. Atravessa BHE parcialmente. Cuidado com interações com CYP3A4 (rifampicina, fenitoína reduzem níveis; warfarina aumenta INR). Não requer prednisona (diferença chave vs. abiraterona).
Apalutamida e darolutamida: NAH em não-metastático resistente à castração
CPRC não-metastático (nmCRPC) — o contexto: PSA em elevação durante castração sem metástases detectáveis por TC/cintilografia convencional. PSA doubling time (PSADT) ≤10 meses → alto risco de metástase em 2 anos (45-50%). Aprovações aqui são baseadas em MFS (metastasis-free survival) e SG.
Apalutamida (Erleada®) — SPARTAN: Antagonista AR de 2ª geração. Dose: 240 mg QD. Não atravessa BHE de forma significativa (menor risco de convulsão que enzalutamida).
SPARTAN (Smith et al., NEJM 2018): 1.207 pacientes nmCRPC com PSADT ≤10 meses. Apalutamida+ADT vs. placebo+ADT. MFS: 40,5 vs. 16,2 meses (HR 0,28; P<0,001). SG: 73,9 vs. 59,9 meses (HR 0,78). Aprovação FDA: fevereiro 2018 para nmCRPC. Aprovação expandida 2019 para mHSPC (TITAN trial).
Darolutamida (Nubeqa®) — ARAMIS e ARASENS: Antagonista AR estruturalmente distinto (pirazolil-amida). Mínima penetração de BHE → mais seguro neurologicamente. Não interage com CYP3A4.
ARAMIS (Fizazi et al., NEJM 2019): 1.509 pacientes nmCRPC. Darolutamida+ADT vs. placebo. MFS: 40,4 vs. 18,4 meses (HR 0,41; P<0,001). SG: 83,2% vs. 76,7% em 3 anos. Aprovação FDA: julho 2019 para nmCRPC.
ARASENS (Smith et al., NEJM 2022): darolutamida+ADT+docetaxel vs. ADT+docetaxel em mHSPC alto volume. SG: HR 0,68 (P<0,001). Tripleto (darolutamida+ADT+docetaxel) superior. Aprovação FDA: fevereiro 2022 para mHSPC.
Vantagem de darolutamida: Perfil neurológico mais seguro (menos fadiga, menos convulsão) — diferencial em idosos. Menor interação com CYP. ARASENS = única aprovação de tripleto (ARSi+ADT+quimio) em mHSPC.
Sequência de NAH e resistência cruzada: ARv7, splicing e o que fazer após falha
Resistência cruzada entre NAH: Após falha em enzalutamida: abiraterona tem ORR PSA de ~15-20% (vs. 60%+ em primeiro uso). Após falha em abiraterona: enzalutamida tem ORR similar reduzido. A resistência cruzada existe porque:
- ARv7: ativa ambos (independente de LBD) — resistente a ambos
- Upregulação de gluco-receptores: bypass da inibição de síntese (abiraterona) → AR ainda ativado por glucocorticoides
Quando usar enzalutamida vs. abiraterona:
- Enzalutamida: Não precisa de prednisona (melhor em DM, imunossuprimidos). Risco de convulsão (evitar em epilépticos). Mais tontura/fadiga.
- Abiraterona: Precisa de prednisona. Mais retenção de sal (cuidado em IC, HAS grave). Sem risco de convulsão. Mais hepatotoxicidade leve.
Sequência após 2 NAH: Após enzalutamida + abiraterona: docetaxel ou cabazitaxel (quimio) ou PARP-i (se BRCA+). Se ARv7+ por teste de CTC: quimio preferida (ARv7 prevê resistência a qualquer NAH).
LuPSMA — lútetio-PSMA-617 (PluvictoTM): Em CPRC pós-NAH e pós-quimio: lútetio-PSMA-617 (radioligand therapy, VISION trial) SG HR 0,62. Aprovação FDA março 2022. PSMA (prostate-specific membrane antigen) é altamente expresso em CPRC — lútetio-617 se liga e entrega radiação local.
Cabazitaxel: Em CPRC pós-docetaxel: cabazitaxel superior a mitoxantrana (TROPIC trial, SG 15,1 vs. 12,7m). Ainda ativo pós-enzalutamida/abiraterona (mecanismo diferente). Aprovado FDA 2010 para CPRC pós-docetaxel.