Carcinoma urotelial — biologia, estadiamento e o desafio terapêutico histórico
Carcinoma urotelial (CU) — epidemiologia e biologia: CU origina-se do urotélio que reveste bexiga, ureter, pelve renal e uretra. Bexiga: sítio mais comum (90%). Fatores de risco: tabagismo (#1 — responsável por ~50% dos casos), exposição química (aminas aromáticas, corantes), aristolóquia, ciclofosfamida (acrolein metabólito uroteliotóxico), infecção crônica por S. haematobium (carcinoma espinocelular em países endêmicos).
Histologia: carcinoma de células transicionais (urotelial) 90%, carcinoma espinocelular 5%, adenocarcinoma 1%, carcinoma de pequenas células raro.
Classificação e progressão: Não-invasivo de músculo (NMIBC): 75% ao diagnóstico. Ta (papilar superficial), T1 (invasão lâmina própria), Tis (carcinoma in situ). Tratado com ressecção transuretral + BCG intravesical. Alto risco de recidiva e progressão. Invasivo de músculo (MIBC): T2-T4. Cistectomia radical (curetiva) + quimio neoadjuvante (cisplatina-based, MVAC ou GemCis). SG 5 anos ~50-60% após cistectomia curativa. Metastático: N+ ou M1. SG histórica ~15 meses com GemCis.
Biologia molecular do CU metastático: Alta TMB (10-15 mut/Mb) — por mutações APOBEC (citidina deaminase) e DNA damage response deficiente. ERCC2 mutado em ~12% (resposta melhor a cisplatina). FGFR3 mutado/fundido em ~20% (resposta a erdafitinibe). PIK3CA mutado ~20%. RB1 mutado ~20%. TP53 mutado ~50%. HER2 amplificado ~6-7%. Nectina-4 (NECTIN4) altamente superexpressa em >80% dos CU — alvo de enfortumabe vedotina.
Divisão platina-elegível vs. não-elegível: Elegível para cisplatina: PS 0-1, clearance creatinina ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault), sem perda auditiva significativa. Não-elegível: CrCl <60, PS ≥2, NYHA III-IV, neuropatia grau ≥2, hipoacusia que requer aparelho. ~50% dos pacientes com CU metastático são cisplatina-inelegíveis.
IO em carcinoma urotelial: IMvigor211, KEYNOTE-052 e KEYNOTE-045
Antes da IO em CU metastático: GemCis (gemcitabina + cisplatina) era o único padrão de 1ª linha para elegíveis (Von der Maase et al., NEJM 2000: GemCis não-inferior a MVAC com melhor tolerância). Para não-elegíveis: carboplatina + gema (GemCarbo) com piores resultados (~12 meses SG). 2ª linha: vinflunina (Europa), taxanos, ifosfamida — ORR 8-15%, SG ~7-9 meses.
IMvigor210 (fase II) — atezolizumabe em CU platina-inelegível 1ª linha: Cohort 1: 119 pacientes CU platina-inelegível. Atezolizumabe 1200 mg q3sem. ORR: 23,5% em IC2/3 (PD-L1 alto). ORR geral: 15%. SG: 15,9 meses. Aprovação acelerada FDA: abril 2016 para CU platina-inelegível 1ª linha (baseada em fase II). Primeiro IO aprovado em CUB.
IMvigor211 (Powles et al., Lancet 2018) — atezolizumabe vs. quimio em CU 2ª linha pós-platina: 931 pacientes CU avançado pós-platina. Atezolizumabe 1200 mg q3sem vs. quimio (taxano ou vinflunina). Todos: SG 11,1 vs. 10,6 meses (HR 0,87 — NS). IC2/3 (PD-L1+): SG 11,1 vs. 10,6 meses (NS).
Estudo NEGATIVO — não demonstrou superioridade a quimio em 2ª linha. Aprovação acelerada baseada em ORR foi retirada em 2021.
KEYNOTE-052 (Balar et al., Lancet Oncol 2017) — pembrolizumabe em CU platina-inelegível 1ª linha: 374 pacientes CU platina-inelegível. Pembrolizumabe 200 mg q3sem. ORR: 29% (PD-L1 CPS≥10: ORR 47%). SG: 11,3 meses. Aprovação acelerada FDA: maio 2017 para CU platina-inelegível 1ª linha.
KEYNOTE-045 (Bellmunt et al., NEJM 2017) — pembrolizumabe vs. quimio em CU 2ª linha pós-platina: 542 pacientes CU avançado pós-platina. Pembrolizumabe 200 mg q3sem vs. quimio (taxano ou vinflunina). SG: 10,3 vs. 7,4 meses (HR 0,73; P=0,002). ORR: 21,1% vs. 11,4%. Aprovação FDA: maio 2017 para CU avançado pós-platina. Primeiro IO com SG positivo em CU 2ª linha. Pembrolizumabe tornou-se padrão de 2ª linha pós-platina.
Enfortumabe vedotina (EV) — ADC anti-nectina-4 e EV-302 em 1ª linha
Enfortumabe vedotina (Padcev®, EV, ASG-22ME): ADC: anticorpo anti-nectina-4 (NECTIN4, PVRL4) humanizado + MMAE via linker protease-clivável. Nectina-4: expresso em >80% dos CU (superfície celular). Ligante de adhesão, envolve diferenciação celular. Internalizado → MMAE (auristatina E, inibidor de tubulina) liberado → morte celular. Bystander killing: MMAE permeável à membrana → cells vizinhas sem nectina-4 também morrem. Dose: 1,25 mg/kg IV D1/D8 q3sem.
EV-101 (fase I) e EV-201 (fase II) — dados iniciais: EV-201: enfortumabe em CU pós-platina e pós-IO. ORR: 44%. SLP: 5,5 meses. SG: 11,7 meses. Aprovação acelerada FDA: dezembro 2019 para CU pós-platina e pós-IO.
EV-103 (fase Ib) — EV + pembrolizumabe em CU 1ª linha platina-inelegível: 45 pacientes CU platina-inelegível. EV 1,25 mg/kg + pembrolizumabe 200 mg q3sem. ORR: 73,3%. CR: 15,6%. SLP: 12,3 meses. Aprovação acelerada FDA: abril 2021 para CU platina-inelegível 1ª linha (EV+pembro).
EV-302 / KEYNOTE-A39 (Powles et al., NEJM 2024) — EV + pembrolizumabe vs. platina+gema em CU 1ª linha: 886 pacientes CU avançado sem tratamento prévio (elegíveis E não-elegíveis para cisplatina). EV 1,25 mg/kg D1/D8 + pembrolizumabe 200 mg q3sem vs. GemCis ou GemCarbo (escolha por elegibilidade a cisplatina).
SG: 31,5 vs. 16,1 meses (HR 0,47; P<0,001). SLP: 12,5 vs. 6,3 meses (HR 0,45; P<0,001). ORR: 67,7% vs. 44,4%.
MAIOR BENEFÍCIO DE SG REGISTRADO EM CU AVANÇADO NA HISTÓRIA. HR 0,47 = 53% de redução no risco de morte.
Aprovação FDA: dezembro 2023 para CU avançado não-tratado (todos — cisplatina-elegíveis E inelegíveis).
Toxicidades de EV: Neuropatia periférica: ~49% qualquer grau, grau ≥3 ~6%. Monitorar cuidadosamente — principal dose-limitante. Rash/reação cutânea: ~40% (MMAE + nectina-4 em pele — nectina-4 é expresso em queratinócitos). Hiperglicemia: ~12% (mesmo sem diabetes — MMAE afeta metabolismo de glicose). Fadiga: ~49%. Alopecia: ~50%. Diarreia: ~21%.
Erdafitinibe FGFR3, sacituzumabe govitecan e a sequência terapêutica atual em CU
Erdafitinibe (Balversa®, JNJ-42756493, Janssen) em CU FGFR3-alterado: Inibidor oral pan-FGFR1-4. FGFR3 mutado (R248C, S249C, G372C, Y373C) ou fundido (FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1) em ~20% dos CU. Dose: 8 mg/dia → auto-titulado para 9 mg/dia se fosfato sérico <5,5 mg/dL após 14 dias.
BLC2001 (fase II): 99 pacientes CU FGFR3 mutado/fundido pós-platina. ORR: 32,2%. SG: 13,8 meses. Aprovação acelerada FDA: abril 2019 para CU FGFR3 alterado pós-platina.
THOR (Choubassi et al., NEJM 2023, fase III): 266 pacientes CU FGFR3 alterado pós-platina pré-tratado. Erdafitinibe vs. pembrolizumabe ou quimio (irinotecano/docetaxel). Erdafitinibe vs. quimio: SG 12,1 vs. 7,8 meses (HR 0,64; P=0,005). Erdafitinibe vs. pembrolizumabe: SG 10,9 vs. 11,1 meses (HR 1,02 — semelhante). Aprovação regular FDA: abril 2024 para CU FGFR3 alterado pós-platina.
Sacituzumabe govitecan (Trodelvy) em CU — TROPHY-U-01: Trop2 expresso em ~80% dos CU. TROPHY-U-01 (fase II): 113 pacientes CU pós-platina + pós-IO. SG govitecan 10 mg/kg D1/D8 q3sem. ORR: 27,4%. SLP: 5,4 meses. SG: 10,9 meses. Aprovação FDA: abril 2021 para CU avançado pós-platina e pós-IO. Segunda ADC aprovada em CU.
Sequência atual em CUB avançado (2025): 1ª linha (todos — elegíveis e inelegíveis para cisplatina): PREFERIDO: EV + pembrolizumabe (EV-302) — nova 1ª linha padrão ALTERNATIVA se EV indisponível: GemCis (eligíveis) + pembrolizumabe manutenção (JAVELIN Bladder 100) OU pembrolizumabe mono (inelegíveis, PD-L1 CPS≥10, KEYNOTE-052)
2ª linha pós-EV+pembro: quimio padrão (GemCis/GemCarbo se elegíveis) OU sacituzumabe OU erdafitinibe (FGFR3+)
2ª linha pós-GemCis:
- Pembrolizumabe (KEYNOTE-045) — padrão
- EV + pembrolizumabe se ainda não usados
- Erdafitinibe (FGFR3+)
- Sacituzumabe (pós-platina + pós-IO)
JAVELIN Bladder 100 (Powles et al., NEJM 2020): avelumabe manutenção após 1ª linha platina em CU sem progressão. SG: 21,4 vs. 14,3 meses (HR 0,69; P=0,001). Padrão em pacientes que receberam platina+gema e responderam, como manutenção.