Diabetes Mellitus: Da Fisiopatologia ao Tratamento
Secreção de Insulina
``` CÉLULAS β (Pâncreas): Glicose → GLUT2 (Alta Km, Proporcional Glicemia!) → Glicolise → ATP/ADP ↑ → KATP (SUR1+Kir6.2) FECHA! → Despolarização → CaV (L-Type) Abre → Ca²+ Entra! → Grânulos Insulina (Pré-Formados) → Exocitose → Exocitose Fasica: 1ª Fase Rápida (5-10 min, Grânulos Prontos) 2ª Fase Lenta (20-30 min, Grânulos Novos) DM2: 1ª Fase Perdida Precocemente! (Marker Precoce)
GLICOSE → PRÓ-INSULINA: Pré-Pró-Insulina (Pre = Signal Peptide Cleaved em RE) Pró-Insulina = Cadeia A + Peptídeo C + Cadeia B → Golgi: Clivagem → Insulina (A+B+Pontes S-S) + Peptídeo C (Equimolar!) Peptídeo C: Meia-Vida > Insulina; Endógena (DM1 Sem C-Peptídeo!) Marcador de Função β Residual
RECEPTOR DE INSULINA: α2β2 Receptor Tirosina Kinase (RTK) Insulina Liga α → β Autofosforilação → IRS-1/IRS-2 (Docking) → PI3K → PIP3 → AKT → GLUT4 Translocação (Músculo+Adipócito)! → MAPK → Proliferação, Síntese Proteica Resistência Insulínica: IRS-1 Serina Fosforilada (PKC, IKKβ) = ↓PI3K Ativação! ```
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DM1 vs DM2: Diferenças Principais
| Parâmetro | DM1 | DM2 | |---|---|---| | Mecanismo | Autoimune (↓células β) | Resistência+Falência Relativa | | Auto-Anticorpos | Anti-GAD65, IA-2, ZnT8, IAA | Raramente | | HLA | DR3/DR4 (90%!) | Poligenico + Ambiental | | Início | Jovem, Agudo | Adulto, Insidioso | | Peso | Normal/Magro | Obesidade/Sobrepeso (80%) | | Insulina | Sempre Necessária | Frequentemente Não Inicial | | DKA | Característica, Comum | Rara (Ver HHS) | | C-Peptídeo | Baixo/Ausente | Normal/Elevado Inicial |
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Hipoglicemia
``` DEFINIÇÃO: Glicemia < 70 mg/dL (Nível 1) / < 54 mg/dL (Nível 2) < 54 + Cognitivo Comprometido (Nível 3 = GRAVE!)
SINTOMAS: Autonômicos/Adrenérgicos: Tremor, Palpitação, Suor, Ansiedade Neuroglicopênicos: Confusão, Visão Dupla, Convulsão, Coma HIERARQUIA: Autonômico Precede Neuroglicopênico (Exceto Hipoglicemia Não-Sentida!)
CAUSAS: INSULINA/SECRETAGOGOS EM EXCESSO (Dose Excessiva, Omissão de Refeição) INSULINOMA: Hipoglicemia de Jejum, C-Peptídeo ↑, Insulina ↑ → Baixa Glicemia WHIPPLE TRIAD: Hipoglicemia + Sintomas + Resolução com Glicose ALCOOL: Inibe Gliconeogênese (↓NADH/NAD+ Ratio) REATIVA (Pós-Prandial, Dumping)
TRATAMENTO: Consciente: 15g Glicose (4 Balas = Regra "15-15") Inconsciente: Glucagon SC/IM (1mg) ou IV Glicose 50ml 50%! Crônico: Ajustar Insulina, Refeições, Glicagênio Nasal (Baqsimi) ```
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DKA e HHS
``` DKA (Cetoacidose Diabética): Causa: INSULINA DEFICIENTE ABSOLUTA (DM1 ou DM2 Grave) → ↓Insulina = ↑Glucagon + ↑Cortisol + ↑GH + ↑Catecolaminas → ↑Lipólise → ↑Ácidos Graxos → Fígado → ↑Cetogênese (HMG-CoA) → β-Hidroxibutirato + Acetoacetato (= CORPOS CETÔNICOS = Ácidos Fracos!) → Acidose Metabólica AG Elevado + Hiperglicemia + Desidratação
DIAGNÓSTICO: pH < 7.30 + HCO₃- < 15 + AG > 12 + Cetona+ + Glicemia > 250 (Pode ser EUGLICÊMICO DKA em SGLT-2i + Jejum!)
TRATAMENTO (3 Pilares): 1. FLUIDOS: SF 0.9% → 1L/h Inicial → Troca para 0.45% após 2h SE Glicemia < 200 → Adicionar SG 5% (Mantém Glicemia 150-200 até Fechar Ânion!) 2. INSULINA: Regular IV 0.1 U/kg/h (NÃO Bolos Exceto Grave = ↑Hipokalemia!) NUNCA Iniciar Insulina Sem Checar Kalemia! (↓K+ → CIV → Fatal!) 3. POTÁSSIO: K < 3.5 = CORRIGIR ANTES DE INSULINA! K 3.5-5.0 = 20-40 mEq/h junto c/ Fluidos K > 5.0 = Aguardar (Insulina Vai Baixar K+) BICARBONATO: Controverso! Somente Se pH < 7.0 (BIRT Trial = Sem Benefício Claro) Fosfato: Somente Se Extremamente Baixo (< 1 mg/dL) + Sintomas
HHS (Hiperosmolar Hiperglicêmico = Estado Hiperosmolar Não-Cetótico): DM2 com Insulina Residual Suficiente para INIBIR Cetogênese = SEM Cetose → Hiperglicemia EXTREMA (> 600 mg/dL = 900 mg/dL Possível!) + Desidratação Grave Osmolalidade ↑ (> 320 mOsm/L) = 2×Na + Glicose/18 + BUN/2.8 Neurologico: Confusão → Coma (Correlaciona com Osmolalidade) TRATAMENTO: Fluidos! (Repõe Volume = Principal!) Mais Lento que DKA Insulina Menor Dose (Menos Urgente, Glicemia Cai Lentamente) Meta: Osmolalidade Caindo ~3 mOsm/h (Muito Rápida = Edema Cerebral!) ```
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Farmacoterapia do DM2
``` METFORMINA (1ª LINHA): Biguanida; AMPK Ativação → ↓Complexo I Mitocondrial → ↑AMP/ATP AMPK → ↓FOXO+↓PEPCK+↓G6Pase → ↓Gliconeogênese! + ↑GLUT4, ↓Absorção GI Glicose EAs: Náusea/Diarreia (Titulação Lenta!), B12 Deficiência (Monitorar)! Contraindicado: IRC < 30 mL/min (↑ Risco Acidose Lática!), Iodo Contraste IV (Suspender)
GLP-1 RA (Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists): Semaglutida (Ozempic/Wegovy): SUSTAIN-6 (MACE: HR 0.74, NS) STEP-1 (Obesidade): −14.9 kg (−15.3%) vs −2.4 kg! SELECT (CV, Não-DM Obeso): ↓20% MACE (HR 0.80)! Tirzepatida (Mounjaro/Zepbound = GIP+GLP-1 Dual): SURPASS-4 (DM2+CV): ↓MACE HR 0.77 SURMOUNT-1 (Obesidade): −22.5% Peso! (Maior de Qualquer Fármaco!) EAs: Náusea/Vômito (Passageiro), Retardo Esvaziamento Gástrico, Pancreatite Rara? MTC Contraindicado (MEN-2/Carcinoma Medular Familiar!)
SGLT-2 INIBIDORES (Gliflozinas): Inibem SGLT-2 (TCP Renal) → Glicosúria → ↓Glicemia EMPAGLIFLOZINA: EMPA-REG = ↓38% Morte CV (HR 0.62)! (Primeiro Fármaco = Protetor!) DAPAGLIFLOZINA: DAPA-HF = ↓ICFEr (HR 0.74, Even t Non-Diabetics!) DECLARE-TIMI 58 = ↓IC Hospitaliz. CANAGLIFLOZINA: CREDENCE = ↓Progressão IRC+ESRD (HR 0.66)! DKA Euglicêmica Risco EAs: ITU Baixa, Infecção Genital Micótica (↑Glicose → Fungo!), Volume Depleção, DKA EUGLICÊMICA (Especialmente Jejum + Cirurgia = SUSPENDER 3-4 DIAS ANTES!) ```
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Referências
- Marso SP, et al. "Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes." *N Engl J Med.* 2016;375(19):1834–1844.
- Zinman B, et al. "Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes." *N Engl J Med.* 2015;373(22):2117–2128.
- Jastreboff AM, et al. "Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity." *N Engl J Med.* 2022;387(3):205–216.
- Kitabchi AE, et al. "Hyperglycemic crises in adult patients with diabetes." *Diabetes Care.* 2009;32(7):1335–1343.
- Dhatariya KK, et al. "Diabetic ketoacidosis." *Nat Rev Dis Primers.* 2020;6(1):40.