Elotuzumabe: anticorpo anti-SLAMF7 com mecanismo dual NK/ADCC
SLAMF7 (CS1/CRACC/CD319): SLAMF7 é uma glicoproteína de superfície da família SLAM (Signaling Lymphocytic Activation Molecule). Expressa em:
- Células de mieloma múltiplo: expressão alta e quase universal (>95%)
- Células NK (natural killer): expressão constitutiva (importante para o mecanismo de elotuzumabe)
- Células B memória: expressão moderada
- Células T, granulócitos, células tronco: ausente ou mínima
Mecanismo de elotuzumabe — dual:
- ADCC clássica: Fc de elotuzumabe liga FcγRIIIa (CD16) de células NK → ativação NK → liberação de perforina/granzima → morte de células de mieloma SLAMF7+
- Ativação direta de NK via EAT-2: Elotuzumabe liga SLAMF7 na própria célula NK → ativa a via EAT-2 (adaptador SLAM-associated protein) → potencializa a ativação NK. Mecanismo único — elotuzumabe ativa a célula efetora (NK) E marca o alvo (mieloma) simultaneamente.
Por que precisa de lenalidomida: Lenalidomida aumenta número e função de células NK (efeito imunomodulador clássico). Sinergismo: lenalidomida ativa NK + elotuzumabe direciona NK para células de mieloma. Sem lenalidomida, elotuzumabe tem eficácia mínima em monoterapia.
Sem toxicidade anti-tumoral por SLAMF7 em NK: Uma preocupação: elotuzumabe que liga SLAMF7 nas NK poderia matar as NK (ADCC anti-NK). Na prática, SLAMF7 nas NK tem topologia diferente + EAT-2 ativa vias protetoras. Efeito net: NK são ativadas, não depletadas.
ELOQUENT-2: elotuzumabe + Rd em RRMM 1-3 linhas prévias
ELOQUENT-2 (Lonial et al., NEJM 2015) — elotuzumabe+Rd vs. Rd em RRMM: 646 pacientes RRMM (1-3 linhas prévias). Elotuzumabe 10 mg/kg IV (q1sem × 2 ciclos, depois q2sem) + lenalidomida+dexametasona vs. Rd.
SLP 2 anos: 41% vs. 27% (HR 0,70; P<0,001). SLP mediana: 19,4 vs. 14,9 meses. ORR: 79% vs. 66%.
Sem diferença em SG (OS HR 0,82, NS) em follow-up longo — o que limita o entusiasmo.
Aprovação FDA: novembro 2015 para RRMM + Rd após 1-3 linhas.
ELOQUENT-3 — elotuzumabe+Pd em RRMM triplo-refratário: 117 pacientes RRMM lenalidomida-refratários. Elotuzumabe + pomalidomida+dex (EloPd) vs. Pd. SLP: 10,3 vs. 4,7 meses (HR 0,54; P=0,008). ORR: 53% vs. 26%. Aprovação FDA: outubro 2018 para elotuzumabe+Pd em RRMM após ≥2 linhas incluindo lenalidomida e PI.
Posicionamento atual de elotuzumabe: Com a chegada de biespecíficos BCMA e CAR-T anti-BCMA, elotuzumabe perdeu destaque em RRMM múltiplo refratário. Ainda relevante em: pacientes que não podem ir a CAR-T (muito idosos, comorbidades), como opção que ativa NK sem depleção de células B (preserva imunidade humoral melhor que anti-CD38), e em regimes sem BCMA para preservar BCMA para uso futuro em CAR-T.
Toxicidade de elotuzumabe: Infusão-relacionada: 33% (pré-medicação com difenidramina, ranitidina, dex 8mg 30-45 min antes obrigatória). Geralmente leve (grau 1-2 em 30%, grau 3 em 1%). Sem toxicidade específica de órgão alvo. Bem tolerado.
Selinexor: exportina nuclear XPO1 — mecanismo e BOSTON
XPO1 (Exportin 1, CRM1) — o alvo de selinexor: XPO1 é uma proteína de exportação nuclear: transporta proteínas e RNAs do núcleo para o citoplasma. Em células malignas, XPO1 está superexpresso e exporta constitutivamente supressores tumorais do núcleo, impedindo que funcionem:
- p53: exportado do núcleo → não pode induzir apoptose
- p21, p27 (inibidores de CDK): exportados → proliferação descontrolada
- IκBα: exportado → NF-κB livre no núcleo → transcrição pró-tumoral
- RB, BRCA1/2: exportados → sem supressão tumoral
Selinexor (Xpovio®, KPT-330) — SINE (Selective Inhibitor of Nuclear Export): Liga-se covalentemente ao resíduo Cys528 de XPO1 (bolso de ligação de NES — nuclear export signal) → bloqueia XPO1 → supressores tumorais ficam aprisionados no núcleo → apoptose, parada de ciclo celular, sensibilização a outros agentes. Dose: 80 mg/semana (mieloma) ou 100 mg 2×/semana (DLBCL).
BOSTON (Grosicki et al., Lancet 2020) — selinexor+bortezomibe+dex (XVd) vs. bortezomibe+dex (Vd) em RRMM: 402 pacientes RRMM (1-3 linhas, 1 linha de PI prévia). XVd (selinexor 100 mg q1sem + bortezomibe 1,3 mg/m² SC q1sem + dex 20 mg 2×/sem) vs. Vd (bortezomibe q2sem padrão + dex).
SLP: 13,93 vs. 9,46 meses (HR 0,70; P=0,0008). ORR: 76,4% vs. 62,3%. Neuropatia periférica de qualquer grau: 21% vs. 34% (bortezomibe q1sem menos neuropatia que q2sem — inesperado).
Aprovação FDA: dezembro 2020 para RRMM XVd após ≥1 linha de PI (Selinexor+Vd).
Toxicidade de selinexor — limitante: Náusea: 72% (grau 3: 8%) — principal causa de descontinuação. Vômito: 49%. Fadiga: 67%. Trombocitopenia: 76% (grau 3-4: 52%) — mais grave toxicidade. Hiponatremia: 39%. Anorexia e perda de peso. Ondansetrona 8 mg com cada dose, profilaxia de 5-HT3 essencial. Dexametasona fracionada (2×/sem) ajuda na tolerância.
STORM — selinexor + dex em RRMM penta-refratário: 122 pacientes refratários a PI, iMiD, anti-CD38 (5 classes). ORR: 26%, CR: 2%, SG 9,3 meses. Aprovação FDA: julho 2019 para penta-refratário + dex.
Belantamab mafodotina: ADC anti-BCMA com MMAF — DREAMM-2 e re-aprovação
Belantamab mafodotina (Blenrep®, GSK2857916): ADC anti-BCMA: anticorpo humanizado IgG1 anti-BCMA + MMAF (monomethyl auristatin F, análogo de MMAE com carga negativa — menos membrane-permeant que MMAE, logo menos bystander killing mas menos toxicidade off-target). Dose: 2,5 mg/kg IV q3sem (dose otimizada após DREAMM-1).
DREAMM-2 (Lonial et al., Lancet Oncol 2020) — belantamab em RRMM penta-refratário: 196 pacientes RRMM ≥3 linhas incluindo anti-CD38, PI e iMiD. Dois braços: belantamab 2,5 mg/kg vs. 3,4 mg/kg.
ORR: 31% (2,5 mg) e 34% (3,4 mg). CR+VGPR: 19% e 20%. SLP mediana: 2,8 e 3,9 meses. SG: 13,7 meses (2,5 mg).
Aprovação FDA acelerada: agosto 2020 para RRMM ≥4 linhas (PI, iMiD, anti-CD38 prévios).
Retirada e re-aprovação: DREAMM-3 (confirmação — belantamab vs. pomalidomida+dex): sem diferença em SLP (HR 1,03 — falha confirmatória). FDA solicitou retirada voluntária: outubro 2022. Re-aprovação FDA: novembro 2023 (DREAMM-7 e DREAMM-8): DREAMM-7: belantamab+bortezomibe+dex vs. daratumumabe+bortezomibe+dex. SLP: NR vs. 18m (HR 0,41). Re-aprovado nessa indicação. DREAMM-8: belantamab+pomalidomida+dex vs. bortezomibe+pomalidomida+dex. SLP: 12m vs. 7m (HR 0,52). Aprovado nessa indicação.
Toxicidade ocular — queratopatia: Toxicidade distintiva de belantamab: ceratopatia microcística (depósitos de MMAF na córnea). 70% qualquer grau, 27% grau 3-4. Afeta acuidade visual: visão turva, fotofobia. Exame ocular com lâmpada de fenda e acuidade visual antes de CADA dose — escala de grading ocular para ajuste de dose. Grau 3-4: suspender belantamab até resolução. Reversível mas lenta (semanas-meses). Pacientes precisam de compromisso com avaliações oftalmológicas frequentes.
Daratumumabe SC, isatuximabe e outros anti-CD38 no mieloma
Isatuximabe (Sarclisa®, SAR650984): Anticorpo monoclonal anti-CD38 humanizado. Diferente de daratumumabe em epitopo de ligação e capacidade de CDC. Approved por FDA: março 2020 para RRMM + Pd (pomalidomida+dex); fevereiro 2023 para RRMM + carfilzomibe+dex (IKEMA).
IKEMA (Moreau et al., Lancet 2021) — isatuximabe+Kd vs. Kd em RRMM: 302 pacientes RRMM 1-3 linhas. Isa-Kd vs. Kd. SLP: NR vs. 19,15 meses (HR 0,53; P=0,0007). ORR: 87% vs. 83%.
EMMY (Martin T. et al., Blood 2021) — isatuximabe+melfalan+prednisona em MM de novo não-elegível transplante: Fase III em andamento — dados emergentes.
Daratumumabe SC (COLUMBA): Formulação SC (1800 mg fixo + rHuPH20 = hialuronidase recombinante humana): administração em 3-5 min vs. IV em 3-6 horas. COLUMBA: daratumumabe SC não-inferior à IV em ORR e farmacocinética (Cmáx e AUC equivalentes). Aprovação FDA 2020 como substituto conveniente. Quase 100% dos centros migraram para SC.
Resistência a anti-CD38: Downregulação de CD38 (via ácido retinoico, expressão reduzida). Retorno de expressão de CD38 meses após suspensão → retreatment com daratumumabe pode funcionar. Complemento deplecionado (anti-CDC mecanismo alterado). Solução: rotacionar entre daratumumabe e isatuximabe (diferentes epitopos de CD38) pode ter algum papel.
MAIA — daratumumabe+Rd vs. Rd em MM 1ª linha não-transplante: MAIA (Facon et al., NEJM 2019): 737 pacientes MM não-transplante. DaraRd vs. Rd. SLP: HR 0,56 (P<0,001). SLP 54 meses: 52,5% vs. 28,7%. SG: HR 0,68. Daratumumabe+Rd tornou-se padrão para MM 1ª linha não-transplante.