Eixo HPA e Cortisol: O Sistema de Resposta ao Estresse — Ritmo Circadiano, Excesso e Déficit

O Eixo HPA

A Cascata Hipotálamo-Pituitária-Adrenal

HPA = Hypothalamic-Pituitary-Adrenal:

• Sistema neuroendócrino que coordena a resposta ao estresse
• Atua em escala de minutos a horas (diferente do SNS que atua em segundos)

A Cascata: ``` ESTRESSOR (físico, psicológico, metabólico) ↓ Hipotálamo (Núcleo Paraventricular = PVN) → CRH (Corticotropin-Releasing Hormone, 41 aa) ↓ Portal hipofisário Pituitária Anterior (Corticotrofos) → Pró-opiomelanocortina (POMC) → clivagem → ACTH (39 aa) + β-endorfina ↓ Circulação sistêmica Glândula Adrenal (Zona Fasciculada do Córtex) → Cortisol (a partir do colesterol, via pregnenolona → progesterona → 17α-OHP → cortisol) ↓ EFEITOS NO ORGANISMO ↓ Feedback Negativo → hipotálamo e pituitária (GR no PVN e hipófise) ```

Outros eixos da adrenal:

• CRH → ACTH → Cortisol (zona fasciculada): Glicocorticoide
• Angiotensina II + K⁺ → Aldosterona (zona glomerulosa): Mineralocorticoide
• Nervos simpláticos → Adrenalina/Noradrenalina (medula adrenal): Catecolaminas

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Biossíntese do Cortisol

A Via Esteroidogênica

Colesterol → Cortisol (em 5 passos):

1. Colesterol → Pregnenolona (CYP11A1/CYP450scc, na membrana mitocondrial interna)
2. Pregnenolona → 17α-Hidroxipregnenolona (CYP17A1 = P450c17)
3. 17α-Hidroxipregnenolona → 17α-Hidroxiprogesterona (ainda CYP17A1)
4. 17α-Hidroxiprogesterona → 11-Deoxicortisol (CYP21A2 = 21-hidroxilase)
5. 11-Deoxicortisol → Cortisol (CYP11B1 = 11β-hidroxilase, mitocôndria)

Relevância clínica:

• Mutação CYP21A2: Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC) — 95% dos casos de HAC
• Inibidores de CYP11B1 (metirapona): Usado no diagnóstico de Cushing e HAC
• Ketoconazol: Inibe múltiplas CYPs da esteroidogênese → usado em Cushing

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Mecanismo Molecular do Cortisol

Receptor Glicocorticoide (GR/NR3C1)

Cortisol é lipossolúvel → penetra livremente a membrana celular

Mecanismo do GR:

1. Cortisol entra na célula
2. Liga ao GR (Glucocorticoid Receptor) no citoplasma
3. GR libera proteínas HSP90/HSP70 (que o mantinham inativo)
4. Complexo Cortisol-GR transloca ao núcleo
5. Liga ao GRE (Glucocorticoid Response Element) no DNA: Ativa genes (transativação) ou reprime genes (transrepressão via AP-1, NF-κB)

Genes ativados por GR (transativação):

• PEPCK (gliconeogênese hepática) → mais glicose
• TAT (tirosina aminotransferase)
• Lipase (mobilização de lipídeos)
• Genes anti-inflamatórios (IκBα, GILZ, MKP-1)

Genes reprimidos por GR (transrepressão):

• IL-1β, IL-6, TNF-α, COX-2, iNOS
• Este mecanismo é base para anti-inflamatórios esteroidais (prednisona, dexametasona)

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Ritmo Circadiano do Cortisol

O Pico Matinal e a CAR

Padrão circadiano do cortisol:

• Guiado pelo relógio circadiano (SCN → CRH pulsátil)
• Mínimo (nadir): Por volta das 23h-2h (sono profundo)
• Início de subida: ~4-5h
• Pico pré-despertar: 6-8h (antecipa demanda energética do dia)
• Depois do pico: Declínio progressivo ao longo do dia

CAR (Cortisol Awakening Response):

• Nos primeiros 30-45 minutos após despertar: Cortisol sobe +50-200% sobre o nível basal
• Fenômeno independente do CRH/ACTH — controlado localmente na adrenal + sinalização da amígdala
• Reflete "preparação" para o dia

Fatores que alteram CAR:

• Estresse crônico: CAR embotada (adrenal esgotada) ou exacerbada
• Privação de sono: CAR aumentada
• Depressão: CAR frequentemente anormal

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Cortisol no Estresse Agudo vs. Crônico

Adaptativo vs. Maladaptativo

Estresse Agudo (fisiológico):

• Cortisol sobe → glicose mobilizada → energia para músculo e cérebro
• Imunidade regulada: Inflamação controlada
• Após resolução do estressor: Feedback negativo → cortisol volta ao normal

Estresse Crônico (patológico):

• Cortisol cronicamente elevado → efeitos negativos:

- Resistência insulínica (cortisol ativa PEPCK → mais glicose hepática → mais insulina necessária) - Sarcopenia (catabolismo proteico em músculo) - Redistribuição de gordura (gordura visceral e dorsocervical — "buffalo hump") - Imunossupressão (menos linfócitos, menos anticorpos) - Osteoporose (menos osteoblastos, mais osteoclastos via RANKL) - Problemas cognitivos (hipocampo tem muitos GR — cortisol crônico → menos volume hipocampal) - Supressão do eixo HPG (cortisol → menos GnRH → menos testosterona/estrogênio)

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Condições Clínicas do Eixo HPA

Síndrome de Cushing, Addison e TSB

Síndrome de Cushing (excesso de cortisol):

• Causas: Adenoma hipofisário produtor de ACTH (Doença de Cushing), tumor adrenal, carcinoide ectópico produtor de ACTH, uso de glicocorticoides exógenos
• Sinais: Obesidade central, face em "lua cheia", estrias violáceas, fragilidade capilar, hipertensão, osteoporose, fraqueza muscular proximal
• Diagnóstico: Cortisol urinário 24h + cortisol salivar noturno + teste de supressão com 1mg dexametasona
• Tratamento: Cirurgia (adenomectomia), metirapona, ketoconazol, mifepristona

Doença de Addison (insuficiência adrenal primária):

• Destruição da adrenal (autoimune, tuberculose, metástase)
• Déficit: Cortisol + Aldosterona + DHEA
• Sinais: Hiperpigmentação (ACTH alto que cross-reage com MSH), fadiga severa, hipotensão, hiponatremia, hipercalemia, hipoglicemia
• Diagnóstico: Cortisol basal baixo + ACTH elevado + teste de estimulação com cosintropina (ACTH sintético) → cortisol não sobe
• Tratamento: Hidrocortisona (glicocorticoide) + fludrocortisona (mineralocorticoide)

Fadiga Adrenal / "Adrenal Fatigue":

• Conceito não reconhecido pela Endocrine Society como entidade diagnóstica
• Pacientes com fadiga inexplicada, má recuperação ao estresse, cortisol matinal "baixo-normal"
• Evidências: Não há correlação confiável entre cortisol e "fadiga adrenal" típica
• Tratamento de verdadeira insuficiência adrenal secundária: Hidrocortisona + investigação de causa

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Referências

1. Tsigos C, Chrousos GP. "Hypothalamic-pituitary-adrenal axis, neuroendocrine factors and stress." *J Psychosom Res.* 2002;53(4):865–871.
2. Charmandari E, et al. "Endocrinology of the stress response." *Annu Rev Physiol.* 2005;67:259–284.
3. Kirschbaum C, et al. "The 'Trier Social Stress Test' — a tool for investigating psychobiological stress responses in a laboratory setting." *Neuropsychobiology.* 1993;28(1-2):76–81.
4. Sapolsky RM. "Glucocorticoids and hippocampal atrophy in neuropsychiatric disorders." *Arch Gen Psychiatry.* 2000;57(10):925–935.
5. Nieman LK, et al. "The diagnosis of Cushing's syndrome: An endocrine society clinical practice guideline." *J Clin Endocrinol Metab.* 2008;93(5):1526–1540.
6. Arlt W, Allolio B. "Adrenal insufficiency." *Lancet.* 2003;361(9372):1881–1893.