PACIFIC: durvalumabe consolidação após QRTX em CPNPC estágio III não-ressecável
CPNPC estágio III — contexto e o problema histórico: CPNPC estágio III (doença locorregional: III-A, B ou C) representa ~30% dos CPNPC. Tratamento padrão: radioquimioterapia (QRTX) concomitante definitiva com cisplatina/etoposídeo ou carboplatina/paclitaxel + dose total de RT 60-66 Gy. Intenção: curativa em estágio IIIA, paliativa-radical em IIIB-IIIC. SG a 5 anos pré-PACIFIC: ~15-25% em estágio IIIA, 10-15% em IIIB-C. Alta taxa de recidiva: 50-60% a 1 ano em distante, 30-40% local.
Racional de IO pós-QRTX: QRTX causa morte tumoral → liberação de antígenos tumorais → potencial aumento de imunogenicidade (vaccinal effect da RT). QRTX também: upregula PD-L1 nas células tumorais sobreviventes → anti-PD-L1 pós-QRTX pode maximizar resposta imune no tumor residual. Janela temporal ótima: iniciar anti-PD-L1 em até 42 dias após QRTX (antes que supressão imune se reestabeleça).
PACIFIC (Antonia et al., NEJM 2017/2022) — durvalumabe vs. placebo pós-QRTX CPNPC III: 713 pacientes CPNPC estágio III não-ressecável, sem progressão após QRTX platina-based definitiva. Durvalumabe 10 mg/kg q2sem × 12 meses vs. placebo × 12 meses.
PFS: 16,9 vs. 5,6 meses (HR 0,52; P<0,001). Aprovação acelerada baseada em PFS. SG: 47,5 vs. 29,1 meses (HR 0,72; P=0,00251) — atualização 5 anos (NEJM 2022). SG a 4 anos: 49,6% vs. 36,3%. SG a 5 anos: 42,9% vs. 33,4%.
Aprovação FDA: fevereiro 2018 para CPNPC estágio III não-ressecável pós-QRTX sem progressão.
PACIFIC — análises de subgrupos: PD-L1: benefício em todos os subgrupos (PD-L1 ≥1% e <1%), embora maior em PD-L1+. Sem diferença significativa em PD-L1 negativo (HR 0,73 — CI cruzando 1,0). Na prática, muitos centros oferecem durvalumabe para todos independente de PD-L1 (diretriz ASCO/ESMO). EGFR mutado: benefício limitado em EGFR mutado (HR 0,76 — não significativo no subgrupo pequeno). ESMO recomenda cautela em EGFR mutado — dados inconclusivos mas IO pode não funcionar da mesma forma. Timing de início: benefício maior quando durvalumabe iniciado ≤14 dias vs. >14 dias pós-QRTX (HR 0,39 vs. 0,73).
CASPIAN: durvalumabe em CPPC extensivo de 1ª linha
CPPC (Carcinoma de Pulmão de Pequenas Células) — biologia e desafio: CPPC: 13-15% dos cânceres de pulmão. Altamente relacionado ao tabagismo. Muito agressivo: crescimento rápido, metástases precoces. Estágio extensivo (ES-CPPC) em ~60-70% ao diagnóstico. Tratamento padrão histórico: carboplatina/etoposídeo (CE) × 4-6 ciclos → resposta 60-80% mas recidiva em quase 100% em 6-9 meses. SG histórica: 10-12 meses com platina+etoposídeo.
Biologia molecular: TP53 mutado em >90%, RB1 mutado em ~90%. Poucos alvos moleculares práticos. DLL3 (Notch ligante) superexpresso — rovalpituzumabe tesirina (anticorpo-droga conjugado anti-DLL3) — estudos decepcionantes. SLFN11 (fator preditivo de sensibilidade a topoisomerase/PARP inibidores em CPPC): biomarcador emergente.
Imunoterapia em CPPC extensivo: IMpower133 (Horn et al., NEJM 2018): atezolizumabe + carboplatina + etoposídeo vs. CE. SG: 12,3 vs. 10,3 meses (HR 0,70; P=0,007). Aprovação FDA: março 2019 para ES-CPPC 1ª linha. Primeiro IO aprovado em CPPC.
CASPIAN (Paz-Ares et al., Lancet 2019/2021) — durvalumabe ± tremelimumabe + platina-etoposídeo em ES-CPPC: 805 pacientes ES-CPPC 1ª linha. 3 braços: durvalumabe 1500 mg q3sem + tremelimumabe 75 mg q3sem × 4 + platina+etop → durvalumabe q4sem manutenção; OU durvalumabe + platina+etop → durvalumabe manutenção; OU platina+etop.
Durvalumabe + platina-etop vs. controle (platina-etop): SG: 13,0 vs. 10,3 meses (HR 0,73; P=0,0047). SG 18 meses: 34,0% vs. 24,8%. SG 24 meses: 22,9% vs. 13,9%. Aprovação FDA: março 2020 para ES-CPPC 1ª linha.
Durvalumabe + tremelimumabe + platina-etop vs. controle: SG 14,0 vs. 10,3 meses (HR 0,82; P=0,09 — NS para o combo CTLA-4). Dual bloqueio NÃO superior a durvalumabe mono no CASPIAN — diferente de melanoma onde nivo+ipi supera nivo.
Sequência em ES-CPPC (2025): 1ª linha: IO+QT (atezolizumabe + CE OU durvalumabe + CE). 2ª linha: topotecan OU lurbinectedina (ATLANTIS, aprovada em 2020 para ES-CPPC r/r pós-1ª linha). Tarlatamab (anti-DLL3/CD3 BiTE — estudos PHASE II): ORR 40% em 3ª linha+ → aprovação FDA 2024 para ES-CPPC pós-2 linhas.
TOPAZ-1: durvalumabe em colangiocarcinoma e canceres biliares avançados
Colangiocarcinoma (CCA) e carcinoma de vesícula biliar (CVB) — epidemiologia: CCA: origina dos ductos biliares. Intra-hepático (iCCA, ~20%): dentro do parênquima hepático. Extra-hepático (eCCA): perihilar (Klatskin) e distal. CVB: origina da vesícula biliar — muito agressivo, raramente detectado precocemente. Juntos (canceres biliares) = 3% de todos os cânceres gastrointestinais. Maioria diagnosticada em estágio avançado — SG mediana com GemCis: ~11,7 meses (ABC-02, 2010).
Biologia molecular dos canceres biliares: iCCA: FGFR2 fusions (~15%, tratável com pemigatinibe/infigratinibe), IDH1 mutações (~20%, ivosidenibe), BRAF V600E, ERBB2 amplificação. eCCA: HER2 amplificação (~20%), KRAS mutação (~25%). CVB: HER2 amplificação (~15-20%), KRAS mutação. MSI-H em ~2-5% (IO elemental).
TOPAZ-1 (Oh et al., NEJM Evid 2022) — durvalumabe + gemcitabina+cisplatina (GemCis) vs. GemCis em canceres biliares 1ª linha: 685 pacientes CCA intra-hepático, extra-hepático e CVB avançado, sem tratamento sistêmico prévio. Durvalumabe 1500 mg q3sem + GemCis vs. placebo + GemCis. Durvalumabe ± GemCis por 8 ciclos → durvalumabe 1500 mg q4sem manutenção.
SG: 12,8 vs. 11,5 meses (HR 0,80; P=0,021). SG 24 meses: 24,9% vs. 10,4% (impressionante na cauda). SLP: 7,2 vs. 5,7 meses (HR 0,75; P=0,0001). ORR: 26,7% vs. 18,7%.
Aprovação FDA: setembro 2022 para canceres biliares avançados 1ª linha com GemCis. Primeira IO aprovada em colangiocarcinoma/CVB.
KEYNOTE-966 (Kelley et al., Lancet 2023) — pembrolizumabe + GemCis vs. GemCis em canceres biliares: 1069 pacientes canceres biliares avançados 1ª linha. Pembrolizumabe + GemCis vs. GemCis. SG: 12,7 vs. 10,9 meses (HR 0,83; P=0,0034). SLP: 6,5 vs. 5,6 meses (HR 0,86; P=0,023). ORR: 29% vs. 21%. Aprovação FDA: novembro 2023 para canceres biliares avançados 1ª linha.
Sequência em iCCA avançado (2025): 1ª linha: IO + GemCis (durvalumabe OU pembrolizumabe + GemCis) para todos. 2ª linha (após GemCis + IO):
- FGFR2 fusão: pemigatinibe (PE-001/027) ou infigratinibe ou futibatinibe (FOENIX-CCA2)
- IDH1 mutação: ivosidenibe (ClarIDHy)
- BRAF V600E: dabrafenibe + trametinibe
- MSI-H: pembrolizumabe
- HER2+: trastuzumabe+tucatinibe em estudo
- Sem alteração: FOLFOX (ABC-06), capecitabina, 5-FU
HIMALAYA e STRIDE: durvalumabe+tremelimumabe em hepatocarcinoma 1ª linha
HIMALAYA (Yau et al., NEJM Evid 2022) — STRIDE (durvalumabe + tremelimumabe) vs. sorafenibe ou durvalumabe em CHC: 1171 pacientes CHC avançado não-tratado Child-Pugh A. 3 braços: STRIDE regime (tremelimumabe 300 mg DOSE ÚNICA + durvalumabe 1500 mg q4sem), durvalumabe 1500 mg q4sem mono, sorafenibe padrão.
STRIDE vs. sorafenibe: SG 16,4 vs. 13,8 meses (HR 0,78; P=0,035). SG 36 meses: 30,7% vs. 19,8%. Durvalumabe mono vs. sorafenibe: SG 16,6 vs. 13,8 meses (HR 0,86; P=0,09 — NS para não-inferioridade confirmada).
Aprovação FDA: outubro 2022 para CHC avançado sem tratamento prévio sistêmico.
STRIDE — design inovador de tremelimumabe: Tremelimumabe em dose única alta (300 mg) + durvalumabe × 1 ciclo → depois durvalumabe mono. Rationale: "priming" imunológico de CTLA-4 na dose inicial → T ativação potente → depois PD-L1 bloqueia supressão periférica. Menor toxicidade vs. tremelimumabe contínuo.
Comparação IMbrave150 vs. HIMALAYA em CHC: IMbrave150 (atezolizumabe + bevacizumabe, artigo C288/C302): SG 19,2 vs. 13,4 meses (HR 0,66). Melhor numericamente que HIMALAYA (16,4 vs. 13,8, HR 0,78). Sem head-to-head direto. IMbrave150 contraindica bevacizumabe em pacientes com varizes esofágicas não-tratadas. HIMALAYA não usa bevacizumabe → pode ser preferido em pacientes com varizes ou risco de sangramento GI.
Sequência em CHC avançado (2025) — atualizado: 1ª linha preferida: atezolizumabe + bevacizumabe (SG melhor numericamente mas bevacizumabe contraindicado em varizes não-tratadas). Alternativa 1ª linha (contraindicação a bev ou alta cirrose com varizes): STRIDE (durvalumabe + treme 300 mg × 1 → durvalumabe). Após atezo+bev: sorafenibe, regorafenibe (pós-sorafenibe tolerado), cabozantinibe, ramucirumabe (AFP≥400). Pós-STRIDE: dados escassos, considerar sorafenibe, lenvatinibe, TKI anti-VEGF.