## Fisiopatologia da Doença de Parkinson
``` DOENÇA DE PARKINSON (DP = 2ª NEURODEGENERATIVA!): EPIDEMIOLOGIA: 6.1 Milhões Global 2016 (↑2× Em 2040!); Prevalência = 1% > 60A; 2% > 85A! Masculino = 1.5× Feminino! = Provável Proteção Estrogênica! FATORES RISCO: Idade! Pesticidas (Rotenona, Paraquat!); Traumatismo TCE; MPTP (Tóxico)! FATORES PROTETORES (Controversos): Cafeína, Tabagismo (Nicotina!), AINEs!
PATOLOGIA — CORPOS DE LEWY (= LESÃO PATOGNOMÔNICA DP!): α-SINUCLEÍNA (SNCA!) = Proteína Pré-Sináptica Normal (= Regulação Vesículas Neurotransmissores!) DP: α-SINUCLEÍNA MISFOLDING → AGREGADOS OLIGOMÉRICOS → FIBRILAS → CORPOS DE LEWY! CORPOS DE LEWY = Inclusões Intraneuronais Eosinofílicas Com Halo Pálido! α-Sin + Ubiquitina! HIPÓTESE BRAAK (Estadiamento!): ESTÁGIO 1-2 (PRÉ-SINTOMÁTICO!): Bx-Cardíaca + Bulbo Olfatório + Dorsal Motor X! (Hiposmia! Constipação! Cardíaco!) ESTÁGIO 3-4 (SINTOMÁTICO MOTOR!): SUBSTÂNCIA NEGRA! (= Sintomas Motores TRAP!) ESTÁGIO 5-6 (DEMÊNCIA!): Córtex Associativo + Neocórtex Difuso! (Demência Corpúsculo Lewy!) GENÉTICA DP: PARK1/PARK4: SNCA (α-Sinucleína) Mutações/Triplicações = FAMILIAR RARO PARK2: PARKIN (= E3 Ubiquitina Ligase = MAIS COMUM FAMÍLIA JOVEM!) PARK6: PINK1 (= Mitocôndria Cinase) PARK7: DJ-1 (= Antioxidante Mitocondrial) PARK8: LRRK2 (= G2019S = Mais Comum Parkinson Genético Em Adulto! = Judeus Ashkenazi + Berberes!) GBA (= Mutação Gaucher): ↑Risco 5× = Mais Demência!
VIA DOPAMINÉRGICA NIGRO-ESTRIATAL (ANATOMIA!): SUBSTÂNCIA NEGRA PARS COMPACTA (SNpc): Neurônios Dopaminérgicos (= DA!) ESTRIADO (Putâmen + Caudado): Receptor Alvo DA (D1! + D2!) NORMAL: DA → D1 (↑Via DIRETA!) + D2 (↓Via INDIRETA!) → EQUILÍBRIO → MOVIMENTO FLUIDO! DP: ↓DA → ↑Via Indireta + ↓Via Direta → INIBIÇÃO TÁLAMO → ↓CÓRTEX MOTOR! (= Hipotimia Córtex Motor = BRADICINESIA/ACINESIA!) CIRCUITO BASAL DETALHADO: VIA DIRETA (Movimento!): Estriado D1+ → ↓GPi/SNpr → ↑Tálamo → ↑Córtex Motor → MOVIMENTO! VIA INDIRETA (Inibição): Estriado D2+ → ↓GPe → ↑NST → ↑GPi → ↓Tálamo → ↓Córtex! DA NORMAL: D1 Direta ↑ + D2 Indireta ↓ = BALANÇO MOVIMENTO! SEM DA (DP): Direta ↓ + Indireta ↑ → HIPERATIVIDADE GPi → INIBE TÁLAMO FORTE = BRADICINESIA! ECP NST: ↓Hiperatividade NST → ↓GPi → ↑Tálamo → MELHORA!
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICO (UK BRAIN BANK / MDS 2015): PARKINSONISMO = BRADICINESIA + 1 DE: Rigidez; Tremor Repouso; Instabilidade Postural DP CLÍNICA ESTABELECIDA (CRITERIA POSITIVOS!): - Boa RESPOSTA LEVODOPA!!! (= Critério Mais Importante!) - Presença Discinesias Induzidas Levodopa! - Tremor Repouso 4-6 Hz Membros! - DaTSCAN ALTERADO (DAT = Dopamine Transporter SPECT!) CRITÉRIOS EXCLUSÃO: Resposta Inexistente Levodopa; Cerebelares; Olhar Vertical Prejudicado; Demência Precoce DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL PARKINSONISMO: PSP (Paralisia Supranuclear Progressiva): Olhar VERTICAL Prejudicado! Quedas Precoces Posterior! MSA (Atrofia Múltiplos Sistemas): Autonômico (HO!); Cerebelar; Piramidal! Má Resposta Levodopa! DLB (Demência Corpúsculo Lewy): DEMÊNCIA Precoce + Flutuações Cognitivas + Alucinações Visuais! DC (Doença Corticobasal): ASSIMÉTRICA! Apraxia + "Alien Hand" (Membro Alheio!) + Mioclono!
SINTOMAS NÃO-MOTORES (= 50% PACIENTES ANTES DIAGNÓSTICO!): HIPOSMIA (= Perda Olfato! = Sintoma Mais Precoce! = Braak Estágio 1!) CONSTIPAÇÃO (= Plexo Entérico Lewy = Braak Estágio 1!) TRANSTORNO COMPORTAMENTO SONO REM (RBD = Atua Sonhos! = 80% DP Em 10-15A!) DEPRESSÃO (= 30-40% DP! = ↓DA+NE+5-HT!) HIPOTENSÃO ORTOSTÁTICA (= 25-40% = ↓NE Simpático!) DEMÊNCIA DE PARKINSON (DP-Demência = 30-80% Após 10A! = DLB Se 1A Demência+Parkinsonismo!) ```
---
## Tratamento da DP
``` LEVODOPA (L-DOPA = PADRÃO-OURO SINTOMÁTICO DP!): MECANISMO: L-DOPA (= Precursor DA!) → DOPA-Descarboxilase (DDC/AADC!) → DOPAMINA! Atravessa BHE! (≠ DA Não Atravessa) CARBIDOPA (SINEMET®! = NACOM®!): SEMPRE JUNTO LEVODOPA! Inibidor PERIFÉRICO DDC! → ↓Conversão Periférica L-DOPA → ↓Náusea + ↑Biodisponibilidade Central! PROPORÇÃO: Carbidopa:Levodopa = 1:4 (25:100mg = Padrão!) OU 1:10 (25:250mg) DOSE: INÍCIO LEVE = 100/25mg TID! → Aumentar 50-100mg/Semana Até 300-900mg/Dia! COMPLICAÇÕES TARDIAS LEVODOPA (5-10A!): WEARING-OFF (= DIMINUIÇÃO DURAÇÃO DOSE! = 1 TIPO FLUTUAÇÃO!): = Fim De Dose = L-Dopa Não Dura Mais 4-6H = Retorno Sintomas (Rigidez+Bradicinesia) SOLUÇÃO: ↑Frequência Doses; COMT-I (Entacapona!); LD CR (Controlada Liberação); MAO-B-I DISCINESIAS (= MOVIMENTOS INVOLUNTÁRIOS = 2ª COMPLICAÇÃO LONGA DURAÇÃO!): TIPO: Coreiformes (Contorção!) = Pico De Dose! MAIS JOVENS = MAIS PRECOCE! = Por Isso Agonistas Preferidos < 65A! SOLUÇÃO: ↓Dose/Dose+Freq; Amantadina! (Anti-NMDA = ↓Discinesias!); Safinamida; ECP! FENÔMENO ON-OFF (= ALTERNÂNCIA Brusca!): Grave = ECP! PSICOSE (= Alucinações Visuais = ↑DA!): Quetiapina OU CLOZAPINA (Baixa Dose!) OU PIMAVANSERIN (Anti5-HT2A = NUPLAZID!)!
AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS (= PREFERIDOS JOVENS < 65A!): PRAMIPEXOL (MIRAPEX = 0.5-4.5mg/dia VO D2/D3!) = Não Requerem Metabolização = Renal! ROPINIROL (REQUIP = 3-24mg/dia VO D2/D3!) = Metabolizado Hepático CYP1A2! ROTIGOTINA (NEUPRO = PATCH Transdérmico = 2-16mg/24h!): ↑COMPLIANCE = 1× Dia! VANTAGEM vs L-DOPA: ↓Discinesias (Estimulação Contínua vs Pulsátil L-DOPA!) + Ação Mais Longa! DESVANTAGEM vs L-DOPA: MENOS EFICAZ Que L-DOPA Para Motor (Especialmente > 65A)! EFEITOS ADVERSOS: Sonolência Súbita (CUIDADO Dirigir!) + Compulsão (Jogo/Hipersexualidade = DPIC!) + Edema + Náusea + Alucinação!
MAO-B INIBIDORES (INIBIDORES MONOAMINA OXIDASE TIPO B!): RASAGILINA (AZILECT 1mg QD = IRREVERSÍVEL = MAIS USADA!): ↓Degradação DA (MAO-B Degrada DA → DOPAC → HVA!) ADAGIO TRIAL: Rasagilina 1mg = "Disease Modification?" (Controvérsia = Efeito Sintomático!) SELEGILINA (ELDEPRYL 5mg BID!): Metabolizada → Anfetamina + Metanfetamina (= Insônia!) SAFINAMIDA (XADAGO = 50-100mg + LD!): MAO-B + Anti-Glutamato = ↓Discinesias (STUDY 016!)
COMT INIBIDORES (= SEMPRE JUNTO L-DOPA!): ENTACAPONA (COMTAN = 200mg Com CADA Dose L-DOPA!): ↓COMT (= Catecol-O-MetilTransferase!) COMT Degrada L-DOPA Perifericamente → ↓Entacapona → + L-DOPA Chega SNC! STALEVO = Carbidopa+Levodopa+Entacapona (Pill 1 Comprimido = Adesão!) ↑VIDA-MÉDIA L-DOPA + ↓Wearing-Off = IDEAL PARA FLUTUAÇÕES! OPICAPONA (ONGENTYS 50mg QD = Uma Vez Por Dia! = Mais Cômoda!) TOLCAPONA: Mais Potente MAS Hepatotóxico (Raro!) = Uso Restrito!
AMANTADINA (= ANTI-NMDA = ANTI-DISCINESIAS!): Bloqueia Receptor NMDA (Glutamato) = ↓Hiperatividade Via Indireta! Melhora Discinesias 50%! Também ↑DA (Mecanismo Anti-Parkinson Leve)! EFEITO ADVERSO: Livedo Reticularis! Edema! Confusão Idosos! IR-AMANTADINA IV (GOCOVRI = Liberação Prolongada = Aprovado FDA Para Discinesias 2017!)
ECP = ESTIMULAÇÃO CEREBRAL PROFUNDA (DBS = DEEP BRAIN STIMULATION!): CANDIDATO IDEAL: DP Definitiva (Boa Resposta Levodopa EXCETO Tremor!) Flutuações Motoras Graves (Wearing-Off OU ON-OFF Severo) Discinesias Incapacitantes LEPA Score > 100 ("Levodopa Equivalentes Diários!") SEM Demência Grave! SEM Psicose Ativa! SEM Depressão Grave Não Controlada! Idade Relativa (< 75A Mais Benefício = Mas Não Contraindição Absoluta!) ALVOS: NST (NÚCLEO SUBTALÂMICO = MAIS USADO!): ↓NST → ↓GPi → ↑Tálamo → ↑Córtex Motor = MELHORA MOTOR! Melhora 50-70% UPDRS Motor! Permite ↓L-DOPA Dose 50%! GPi (GLOBO PÁLIDO INTERNO): Menos ↓Dose L-DOPA Que NST; Melhor Para Discinesias; Opção Demência Leve Precoce! VC/VS (PARA TREMOR ESSENCIAL = VIM Núcleo Talâmico = Uni!) COMPLICAÇÕES ECP: Hemorragia Intracraniana (1-2%); Infecção Eletrodo; Parestesias; Psiquiátrico! ```
---
## Referências
1. Kalia LV, Lang AE. "Parkinson's disease." *Lancet.* 2015;386(9996):896–912. 2. Braak H, et al. "Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease." *Neurobiol Aging.* 2003;24(2):197–211. 3. Weaver FM, et al. "Bilateral deep brain stimulation vs best medical therapy for patients with advanced Parkinson disease." *JAMA.* 2009;301(1):63–73. 4. Hauser RA, et al. "Extended-release amantadine for Parkinson's disease dyskinesia (EASE LID)." *JAMA Neurol.* 2017;74(8):941–949. 5. Schapira AH, et al. "Novel pharmacological targets for the treatment of Parkinson's disease." *Nat Rev Drug Discov.* 2014;13(10):759–783.