Mecanismo de ação dos taxanos em câncer de próstata: além da mitose
Taxanos — mecanismo anti-microtúbulo: Docetaxel e cabazitaxel ligam-se à β-tubulina e estabilizam microtúbulos (polímero de tubulina) — impedindo a despolimerização. Na mitose: microtúbulos do fuso mitótico são necessários para separar cromossomos. Estabilização → fuso mitótico não funciona → célula prende em G2/M → apoptose.
Particularidade em câncer de próstata: efeito anti-AR: Em CPRC, microtúbulos são usados para translocar o receptor de andrógeno (AR) para o núcleo. Docetaxel bloqueia esse transporte de AR → menos AR nuclear → menos transcrição AR-dependente → efeito anti-tumoral independente da mitose. Isso explica por que docetaxel tem eficácia residual mesmo após falha de NAH (agentes que inibem AR de outra forma).
P-gp (glicoproteína P) e resistência: P-gp é uma bomba de efluxo (ABC transporter) que expulsa drogas lipofílicas para fora da célula. Docetaxel: substrate de alta afinidade de P-gp → células que superexpressam P-gp (frequente após múltiplas linhas) → resistência. Cabazitaxel: menor afinidade por P-gp → mantém penetração intracelular em células resistentes a docetaxel. Esse é o racional primário de cabazitaxel.
Diferenças farmacocinéticas: Docetaxel: t₁/₂ ~11h. Cabazitaxel: t₁/₂ ~14h (ligeiramente maior). Ambos metabolizados por CYP3A4. Docetaxel: dose 75 mg/m² q3sem. Cabazitaxel: 25 mg/m² q3sem (25 mg) OU 20 mg/m² (dose reduzida em estudos — PROSELICA: 20 mg não-inferior em SG com menos toxicidade).
TAX327: o estudo que colocou docetaxel no padrão de CPRC (2004)
Contexto histórico pré-TAX327: Antes de 2004, o padrão em CPRC era mitoxantrana+prednisona (aprovada pela FDA em 1996 por melhora de sintomas, não de SG). Docetaxel precisava demonstrar SG superior.
TAX327 (Tannock et al., NEJM 2004): 1.006 pacientes com CPRC sintomático. 3 braços: docetaxel 75 mg/m² q3sem (D3sem) + prednisona, docetaxel 30 mg/m²/sem (Dsem) + prednisona, mitoxantrana 12 mg/m² q3sem + prednisona.
SG: D3sem 18,9m vs. mitoxantrana 16,5m (HR 0,76; P=0,009). Dsem 17,4m (NS). ORR PSA (>50% redução): D3sem 45%, Dsem 48%, Mitoxantrana 32%. QoL: D3sem superior em dor e QoL geral.
Aprovação FDA: maio 2004 para CPRC sintomático. Marco na história do câncer de próstata.
Efeitos adversos de docetaxel: Neutropenia febril: 3-5% por ciclo (prophylaxis com G-CSF em pacientes de alto risco: ESMO recomenda quando risco>20%). Neuropatia periférica: 8-13% grau 3-4. Alopecia: em praticamente todos. Retenção de água (edema): acúmulo com ciclos, prednisona ajuda. Unhas (onicolise): 4-11%.
Posição atual de docetaxel em CPRC: Com o advento de enzalutamida/abiraterona ANTES de quimio (PREVAIL, COU-AA-302), docetaxel tornou-se 2ª/3ª linha em CPRC. Mas em hormono-sensível (CHAARTED/STAMPEDE): papel de 1ª linha em alto volume (ver próxima seção).
Docetaxel em câncer de próstata metastático hormono-sensível: CHAARTED e STAMPEDE
O paradigma de "tratar cedo com quimio": Por décadas, quimio era reservada para após falha hormonal (CPRC). Em 2015, dois estudos mudaram isso: docetaxel adicionado ao ADT (castração) em hormono-sensível de alto risco.
CHAARTED (Sweeney et al., NEJM 2015): 790 pacientes com câncer de próstata metastático hormono-sensível (mHSPC). ADT+docetaxel (6 ciclos) vs. ADT.
Alto volume: ≥4 metástases ósseas (ou viscerais). Baixo volume: <4 ósseas, sem viscerais. SG alto volume: 49,2 vs. 32,2 meses (HR 0,60; P<0,001). Impressionante. SG baixo volume: sem benefício significativo (HR 0,60 mas NS — população menor).
STAMPEDE (James et al., Lancet 2016): 1.817 pacientes mHSPC e CRPC, múltiplos grupos. Docetaxel+ADT vs. ADT. SG: 81 vs. 71 meses (HR 0,78; P=0,006). Benefício independente de volume (diferente de CHAARTED).
Posição atual: mHSPC alto volume: ADT+docetaxel (6 ciclos) OU ADT+ARSi (enzalutamida, apalutamida) OU ADT+docetaxel+ARSi (ARASENS darolutamida) — tripleto tem mais evidência para alto volume. mHSPC baixo volume: ARSi+ADT preferido (evita toxicidade de quimio).
Quando docetaxel ainda é 1ª escolha:
- mHSPC alto volume com urgência de resposta (doença muito sintomática, comprometimento visceral)
- Pacientes que podem tolerar 6 ciclos de quimio e que terão NAH na progressão
- Quando NAH não é acessível financeiramente
- Combinação com darolutamida (ARASENS) para o tripleto aprovado
Cabazitaxel: TROPIC e CARD — eficácia em CPRC pós-docetaxel e pós-ARSi
TROPIC (de Bono et al., Lancet 2010) — cabazitaxel vs. mitoxantrana pós-docetaxel: 755 pacientes CPRC pós-docetaxel. Cabazitaxel 25 mg/m² q3sem + prednisona vs. mitoxantrana 12 mg/m² q3sem + prednisona.
SG: 15,1 vs. 12,7 meses (HR 0,70; P<0,0001). ORR PSA: 39,2% vs. 17,8%. Aprovação FDA: junho 2010 para CPRC pós-docetaxel.
CARD (de Wit et al., NEJM 2019) — cabazitaxel vs. segundo ARSi pós-docetaxel e primeiro ARSi: 255 pacientes CPRC que usaram docetaxel + ≥1 ARSi e progrediram em ≤12 meses no ARSi. Randomizados para cabazitaxel vs. alternativa enzalutamida→abiraterona ou abiraterona→enzalutamida.
SLP radiológica: 8,0 vs. 3,7 meses (HR 0,54; P<0,001). SG: 13,6 vs. 11,0 meses (HR 0,64; P=0,008). ORR PSA: 35,7% vs. 13,2%.
Lição do CARD: em CPRC pós-docetaxel que progrediu em ARSi, TROCAR para cabazitaxel é melhor do que trocar de ARSi. Não há benefício de sequenciar 2 ARSi após docetaxel — resistência cruzada. Cabazitaxel tem mecanismo diferente e supera essa resistência.
PROSELICA (Bahl et al., Ann Oncol 2017) — dose 20 vs. 25 mg/m²: Cabazitaxel 20 mg não-inferior em SG a 25 mg. Menos neutropenia (grau 3-4: 42% vs. 60%), menos diarreia, menos fadiga. Dose 20 mg/m² pode ser preferida em idosos/fragilizados.
Cabazitaxel pré-docetaxel: Off-label mas investigado: atividade em CPRC sem docetaxel prévio. Posição atual: ainda reservado para pós-docetaxel por falta de aprovação/evidência de superioridade pré-docetaxel.
G-CSF profilaxia, neutropenia febril e manejo da toxicidade em quimio de próstata
Neutropenia febril em docetaxel: Risco de neutropenia grau 4 com docetaxel 75 mg/m²: ~30-40%. Risco de neutropenia febril: ~3-10% por ciclo (>10% = indicação de G-CSF profilático segundo ASCO/ESMO). Em CPRC, frequentemente >60-70 anos com comorbidades → G-CSF profilático é recomendado pela maioria das diretrizes para docetaxel em próstata.
G-CSF (filgrastim, pegfilgrastim): iniciado 24-72h após quimio, por 7-10 dias (filgrastim) ou dose única (pegfilgrastim, pegday 2). Reduz risco de neutropenia febril em ~50%.
Neuropatia periférica por docetaxel: Cumulativa — piora com cada ciclo. Sensação de formigamento, queimação ou dormência nos pés e mãos. Avaliação a cada ciclo: se grau 2 (interferindo em AVDs) → reduzir dose para 60 mg/m². Grau 3 (limitante): suspender ou trocar para cabazitaxel. Prevenção: sem estratégia eficaz comprovada. Suplementação de vitaminas B6, B12, glutamina: dados insuficientes.
Corticosteroide em docetaxel: Dexametasona 8 mg BID (dia anterior, dia do, dia após quimio) é pré-medicação padrão — reduz retenção de fluidos e reações de hipersensibilidade.
Cabazitaxel vs. docetaxel — toxicidade comparativa: Cabazitaxel 25 mg/m²: mais neutropenia grave (82% vs. 58% grau 3-4 no TROPIC), mais diarreia (6% vs. 1% grau 3-4), mais morte relacionada ao tratamento (5% vs. 2%). Exige monitoramento mais rigoroso de hemograma e G-CSF obrigatório. Dose 20 mg/m² melhorou muito o perfil (PROSELICA).