Diabetes Tipo 1 e Peptídeos: Células Beta, Amilina, Pramlintida e o Gap Além da Insulina

O Pâncreas Endócrino: Muito Mais que Insulina

As ilhotas de Langerhans contêm 5 tipos celulares que secretam peptídeos:

| Célula | Peptídeo secretado | % das ilhotas | Função | |--------|-------------------|--------------|--------| | Beta (β) | Insulina + Amilina + C-peptídeo | 60–80% | Reduz glicemia | | Alfa (α) | Glucagon | 15–20% | Aumenta glicemia | | Delta (δ) | Somatostatina | 5% | Inibe insulina e glucagon | | PP (F) | Polipeptídeo pancreático | 1–2% | Inibe secreção exócrina | | Épsilon (ε) | Grelina | < 1% | Estimula GH, orexígeno |

No DM1, o que é perdido:

• Destruição SELETIVA das células beta → perda de insulina + amilina
• Células alfa, delta, etc.: preservadas
• Resultado paradoxal: excesso RELATIVO de glucagon (não contido pela insulina/amilina) → contribui para hiperglicemia

Amilina: O Peptídeo Que Falta no DM1

O Que é a Amilina

Amilina (Islet Amyloid Polypeptide, IAPP):

• 37 aminoácidos, co-secretada com insulina (proporção de 1:100)
• Produzida pelas células beta
• Receptores: AMY1, AMY2, AMY3 (combinações de receptor calcitonina + componentes RAMP)
• Localizada em: hipotálamo, área postrema, tronco encefálico

Efeitos fisiológicos da amilina:

1. Supressão de glucagon pós-prandial: Amilina → inhibe secreção de glucagon pelas células alfa → menos produção hepática de glicose
2. Retardo de esvaziamento gástrico: Amilina → retarda vaziamento → absorção de carboidratos mais lenta → menor pico pós-prandial de glicemia
3. Saciedade: Via área postrema e hipotálamo → sinalização de saciedade → menos ingestão alimentar
4. Supressão de apetite: Redução de apetite independentemente da saciedade

Amilina na plenitude metabólica: A amilina complementa a insulina:

• Insulina: age APÓS absorção (reduz glicemia por captação celular)
• Amilina: age ANTES e DURANTE absorção (retarda entrada de glicose) + suprime glucagon

O que falta no DM1:

• Zero amilina (células beta destruídas)
• Glucagon excessivo pós-prandial → amplifica hiperglicemia pós-prandial
• Esvaziamento gástrico rápido → picos de glicemia difíceis de cobrir com insulina
• Menos saciedade → maior ingestão calórica

O Depósito Amiloide de Amilina no DM2

Um dado importante:

• Amilina tem propensão a se agregar em estruturas beta-sheet (fibrilas amiloides)
• No DM2: depósitos de amiloide nas ilhotas (IAPP amiloide) contribuem para disfunção e morte de células beta
• Por isso: células beta do DM2 têm menos células beta ao longo do tempo
• Na terapêutica: pramlintida (análogo) não tem a mesma propensão a agregar

Pramlintida (Symlin): O Análogo de Amilina Aprovado

Por Que Precisou de Um Análogo

Amilina nativa:

• Agrega rapidamente → impraticável como medicamento
• Meia-vida < 15 minutos
• Difícil de formular estavelmente

Pramlintida (AC137):

• Desenvolvida pela Amylin Pharmaceuticals
• Modificações em posições 25, 28, 29: substituição por prolina → quebra do padrão de agregação beta-sheet
• Mais estável; meia-vida: ~48 minutos
• Aprovada FDA 2005 para DM1 e DM2 em insulinizados

Estudos Clínicos de Pramlintida em DM1

Edelman SV et al. (DM1, 2002):

• N = 480, DM1 com múltiplas injeções de insulina
• Pramlintida 30, 60, 90 µg SC antes das refeições vs. placebo por 52 semanas
• HbA1c: redução de −0,29% vs. placebo (modesta mas significativa)
• Peso: −1,3 kg vs. +0,7 kg (diferença de −2 kg)
• Glicemia pós-prandial: redução significativa (melhor resultado)

Ratner RE et al. (2004):

• DM1, pramlintida + insulina lispro pré-refeição
• Redução de 50% no pico de glicemia pós-prandial com pramlintida
• Hipoglicemia pós-prandial: mais frequente nas primeiras 4 semanas (precisa reduzir dose de insulina bolus)

Real world e continuidade:

• O uso de pramlintida em DM1 é limitado pela complexidade: 3ª injeção pré-refeição (além da insulina basal e bolus)
• Hipoglicemia inicial: importante problema durante ajuste
• Tendência atual: CGM (Continuous Glucose Monitor) + infusão de insulina em closed-loop pode integrar amilina no futuro

Protocolo Pramlintida em DM1

Dose inicial:

• 15 µg SC imediatamente antes de cada refeição principal
• Reduzir dose de insulina bolus em 50% durante ajuste (para evitar hipoglicemia)
• Após 3–7 dias sem hipoglicemia: aumentar para 30 µg/refeição
• Alvo: 30–60 µg/refeição

Monitoramento:

• Glicemia pós-prandial (1–2h pós-refeição): meta < 180 mg/dL
• Hipoglicemia: principal risco nas primeiras semanas
• Peso: monitorar redução (é efeito colateral benéfico)

Onde NÃO está disponível:

• Pramlintida foi descontinuada no Brasil por decisão da fabricante (2014)
• Disponível nos EUA como Symlin
• Na Europa: nunca aprovada separadamente (análogos de GLP-1 cobrem parte das funções)

GLP-1 em DM1: Terapia Adjuvante Off-Label

Por Que GLP-1 em DM1?

GLP-1R existe nas células beta e em neurônios:

• Em DM1: sem células beta → GLP-1 não estimula insulina (sem alvo)
• MAS: GLP-1 ainda pode:

1. Suprime glucagon via receptores em células alfa (independente de glicemia) 2. Retarda esvaziamento gástrico (similar à amilina) 3. Reduz peso (benefício nos DM1 com sobrepeso) 4. Pode ter efeito neuroprotetor (acrescentado ao benefício de controle glicêmico)

Estudos de GLP-1 RA em DM1:

ADJUNCT ONE (liraglutida 1,8 mg em DM1):

• N = 1.398, DM1 + IMC ≥ 20, por 52 semanas
• HbA1c: −0,43% vs. −0,05% placebo (mas DM1 com ampla variação)
• Peso: −5,0 kg vs. −0,3 kg
• Dose de insulina: −13% de redução
• PROBLEMA: aumento de episódios de cetoacidose diabética (DKA)

Liraglutida e risco de DKA:

• Mecanismo: GLP-1 RA indiretamente reduz insulina → condições que predispõem a DKA em DM1
• Consenso atual: GLP-1 RA podem ser usados em DM1 selecionado (IMC > 27) com monitoramento de cetonas
• Não aprovado para DM1 por nenhuma agência regulatória

SGLT-2 inibidores em DM1:

• Sotagliflozina (inibidor dual SGLT-1 e SGLT-2): aprovado Europa para DM1 + IMC ≥ 27
• SGLT-2i isolado: aprovação suspensa pelo FDA para DM1 por risco de DKA euglicêmica

Peptídeos e Preservação de Células Beta

A Janela de Oportunidade: "Lua de Mel"

Fase "lua de mel":

• Período após diagnóstico de DM1 onde ainda há células beta residuais
• Pode durar semanas a meses
• Insulina necessária reduz; glicemia mais estável
• Oportunidade terapêutica: preservar células beta residuais

Peptídeos que podem preservar células beta:

GLP-1:

• In vitro: GLP-1 → inibe apoptose de células beta via PKA/PI3K → mais células sobrevivem
• Estimula proliferação de células beta em modelos de roedores
• Em humanos com DM1 em lua de mel: estudos com liraglutida → possível preservação de C-peptídeo residual (mas resultados mistos)

GIP (Glucose-Dependent Insulinotropic Peptide):

• Incretina produzida pelo intestino delgado
• GIP-R em células beta: estimula proliferação e inibe apoptose
• GIP reduzido em DM1 (ou sem resposta funcional)

Peptídeos de regeneração de ilhotas:

• Gastrina + EGF: combinação estudada por Suarez-Pinzón WL — preservação de células beta em modelo NOD (Non-Obese Diabetic)
• Mecanismo: células ductais pancreáticas (precursores) diferenciando em células beta novas
• Sem tradução clínica aprovada ainda

Imunoterapia no DM1: O Futuro

Teplizumabe (anti-CD3):

• Anticorpo monoclonal anti-CD3 (linfócito T)
• Primeira aprovação FDA (2022): atrasa início do DM1 em indivíduos em estágio 2 (autoanticorpos + disglicemia sem hiperglicemia manifesta)
• Mecanismo: altera linfócitos T CD8+ autorreativos → desvio para regulatórios
• Estudo TrialNet: teplizumabe → 2 anos adicionais de lua de mel

Peptídeos imunoprotetores (pesquisa):

• Antígenos peptídicos da insulina (sequências da própria insulina): tolerância oral — estudos iniciais
• C-peptídeo: além de ser marcador, tem efeito protetor neuronal e renal em DM1 (vários estudos menores)

C-Peptídeo: O Peptídeo Esquecido do DM1

O Papel do C-Peptídeo

C-Peptídeo:

• Secretado em equimolar com insulina pelas células beta
• Sinal: C-peptídeo > 0,2 nmol/L = células beta residuais ainda ativas (lua de mel)
• Função terapêutica: C-peptídeo tem efeitos além de marcador

Efeitos fisiológicos do C-peptídeo:

• Neuroproteção: C-peptídeo → ativa NF-κB protetora → menos apoptose neuronal → redução de neuropatia diabética
• Nefroproteção: C-peptídeo → receptor Na-K-ATPase tubular → melhora de função renal
• Vasodilatação: C-peptídeo → NO endotelial → melhora de microcirculação

C-peptídeo em DM1 (pesquisa):

• Infusão de C-peptídeo em DM1 → melhora de velocidade de condução nervosa
• C-peptídeo + insulina: combinação mais fisiológica que insulina isolada
• Produtos recombinantes de C-peptídeo: em pesquisa, não aprovados

O Pâncreas Artificial: O Closed-Loop

Como Funciona o Sistema de Pâncreas Artificial

Sistema closed-loop (pâncreas artificial):

• CGM (sensor contínuo de glicose) → transmite glicemia em tempo real
• Algoritmo computacional → calcula dose de insulina ideal
• Bomba de insulina → infunde automaticamente
• Dispositivos aprovados: Omnipod 5, MiniMed 780G, Control-IQ

O que falta no closed-loop atual:

• Apenas insulina; sem amilina/pramlintida
• Pico pós-prandial: ainda desafiador
• Glucagon de resgate: alguns sistemas bihormonais incluem glucagon para hipoglicemia

Sistema bihormonal (pesquisa):

• Insulina + glucagon: HyperPod (pesquisa)
• Insulina + pramlintida: Em Fase 2 (NIDDK)
• Insulina + amilina: futuro

Referências

1. Edelman SV, et al. "A double-blind, placebo-controlled trial assessing pramlintide treatment in the setting of intensive insulin therapy in type 1 diabetes." *Diabetes Care*. 2006;29(10):2189-95. DOI: 10.2337/dc06-0040

1. Mathieu C, et al. "Efficacy and safety of liraglutide added to insulin treatment in type 1 diabetes (ADJUNCT ONE)." *Diabetes Care*. 2016;39(10):1702-10. DOI: 10.2337/dc16-0691

1. Herold KC, et al. "An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes." *N Engl J Med*. 2019;381(7):603-13. DOI: 10.1056/NEJMoa1902226

1. Westermark P, et al. "Islet amyloid polypeptide, islet amyloid, and diabetes mellitus." *Physiol Rev*. 2011;91(3):795-826. DOI: 10.1152/physrev.00042.2009

1. Wahren J, Larsson C. "C-peptide: new findings and therapeutic implications in diabetes." *Diabetes Res Clin Pract*. 2015;107(3):309-19. DOI: 10.1016/j.diabres.2015.01.016

1. Suarez-Pinzón WL, et al. "Combination therapy with epidermal growth factor and gastrin induces neogenesis of human islet beta-cells from pancreatic duct cells and an increase in functional beta-cell mass." *J Clin Endocrinol Metab*. 2005;90(6):3401-9. DOI: 10.1210/jc.2004-2251

1. Closed-Loop Research Group; Weisman A, et al. "Closed-Loop Systems: Insulin Delivery." *J Diabetes Sci Technol*. 2022;16(3):709-18. DOI: 10.1177/19322968211047649

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