DHEA: O Rei dos Esteróides Adrenais
A Zona Reticulada e CYP17A1
Córtex Adrenal — Zonas:
- Zona Glomerulosa: Aldosterona (via CYP11B2) — regulada por Angiotensina II e K⁺
- Zona Fasciculada: Cortisol (via CYP11B1) — regulada por ACTH
- Zona Reticulada: DHEA e DHEAS (via CYP17A1) — regulada por ACTH mas também fatores locais
CYP17A1 — A Enzima Central:
- CYP17A1 (P450c17): Enzima bifuncional com:
- Atividade 17α-Hidroxilase: Pregnenolona → 17α-OH-Pregnenolona; Progesterona → 17α-OH-Progesterona - Atividade 17,20-Liase: 17α-OH-Pregnenolona → DHEA + Ácido Acético (C17-C20 bond clivada)
Por que a Zona Reticulada faz DHEA e não Cortisol?:
- Regulação da atividade 17,20-Liase por cofatores:
- CytB5 (Citocromo B5): Presente em alta concentração na Reticulada → Orienta CYP17A1 para 17,20-Liase - NRCP (NADPH-Citocromo P450 Redutase): Alta concentração → Mais eletrons → Mais 17,20-Liase - Na Fasciculada: Menos CytB5 → CYP17A1 opera como 17α-Hidroxilase → Cortisol
Síntese de DHEA: ``` Colesterol → StAR → CYP11A1 (mitocôndria) → Pregnenolona Pregnenolona → CYP17A1 (Reticulada, ER) → 17α-OH-Pregnenolona 17α-OH-Pregnenolona → CYP17A1 + CytB5 (17,20-Liase) → DHEA + Ácido Acético ```
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DHEA-S: A Forma Circulante
Sulfatação de DHEA:
- SULT2A1 (Sulfotransferase 2A1): Fígado e adrenal → DHEA + PAPS → DHEAS + PAP
- DHEAS tem meia-vida ~8-10h (vs. DHEA ~30min) → Reservatório plasmático de DHEA
- DHEAS = 99% ligado à albumina (ligação fraca)
Concentrações Plasmáticas:
- DHEAS: 1-10 µmol/L (homens jovens: ~5-8 µmol/L; mulheres jovens: ~4-7 µmol/L)
- DHEA: 1-10 nmol/L (100× menos que DHEAS)
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Intracrinologia: DHEA como Precursor Periférico
Conceito de Intracrinologia (Fernand Labrie, Quebec):
- DHEA é convertido em androgênios e estrogênios nos próprios tecidos periféricos
- Tecidos que expressam as enzimas necessárias:
- Próstata: STS → DHEA; HSD3B2 → Androstenediona; HSD17B3 → Testosterona; AR - Mama: STS → DHEA → E2 (via HSD17B1 + Aromatase CYP19A1) - Osso, Pele, Músculo, Cérebro: Conversão local de DHEA
Por que isso importa:
- Homens: 40-50% da testosterona prostática vem do DHEA → Não da circulação sistêmica
- Mulheres pós-menopausa: Quase TODO o estrogênio intracelular vem do DHEA (adrenal) → Sem ovários
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Adrenopause: O Declínio Esquecido
O Declínio de DHEA com a Idade:
- DHEA pico: 20-25 anos (homens: ~10µmol/L DHEAS; mulheres: ~8µmol/L)
- Declínio: ~2% ao ano após os 30 anos
- Aos 70-80 anos: DHEAS < 20% do pico jovem
- Não há mecanismo de compensação (ao contrário da testosterona que estimula LH quando cai)
Contraste com Cortisol:
- Cortisol não declina significativamente com a idade (ACTH mantém relativamente estável)
- Razão Cortisol/DHEA aumenta com envelhecimento → Mais glucocorticóide relativo → Imunosenescência, catabolismo muscular, resistência insulínica?
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Estudos Clínicos de Reposição de DHEA
**Baulieu EE et al. (*PNAS*, 2000) — Estudo DHEAge**:
- 280 sujeitos (60-79 anos); DHEA 50mg oral × 12 meses vs. placebo
- Resultados: Melhora de densidade óssea, pele (hidratação, sebosidade), libido em mulheres mais velhas; sem melhora cognitiva significativa
- DHEAS voltou a níveis de adultos jovens de ~30 anos
**Arlt W et al. (*N Engl J Med*, 1999)**:
- DHEA 50mg/dia × 4 meses em 24 pacientes com insuficiência adrenal
- Melhora de bem-estar geral, humor, libido; níveis de androgênio normalizados
DHEA em Mulheres Pós-Menopausa:
- DHEA intravaginal (Prasterona 6,5mg/dia → Aprovado FDA 2016 como Intrarosa): Para atrofia vulvovaginal/dispareunia
- Converte localmente em E2 e T nos tecidos vaginais → Menos efeitos sistêmicos
DHEA e Doença de Addison:
- Addison: Destruição do córtex adrenal → Sem cortisol + Sem DHEA
- Reposição padrão: Hidrocortisona + Fludrocortisona (não inclui DHEA)
- DHEA 25-50mg pode ser adicionado em mulheres com Addison para qualidade de vida
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Referências
- Labrie F. "DHEA, important source of sex steroids in men and even more in women." *Prog Brain Res.* 2010;182:97–148.
- Baulieu EE, et al. "Dehydroepiandrosterone (DHEA), DHEA sulfate, and aging." *Proc Natl Acad Sci USA.* 2000;97(8):4279–4284.
- Arlt W, et al. "Dehydroepiandrosterone replacement in women with adrenal insufficiency." *N Engl J Med.* 1999;341(14):1013–1020.
- Labrie F, et al. "Intracrinology, source of estrogens in menopause." *Horm Mol Biol Clin Investig.* 2016;25(1):7–19.
- Nestler JE. "Obesity, insulin, sex steroids and ovulation." *Int J Obes Relat Metab Disord.* 2000;24 Suppl 2:S71–73.
- Hammer F, Allolio B. "DHEA replacement and its controversies." *J Clin Endocrinol Metab.* 2007;92(8):2983–2985.