Deficiência de GH em Adultos (GHDA): Diagnóstico por ITT, GHRH-Arginina e Macimorelin — Reposição, IGF-1 e Composição Corporal

Deficiência de GH em Adultos: Entidade Clínica Distinta

Por Que a GHDA Existe

GHDA (Growth Hormone Deficiency in Adults): diferente da deficiência de GH infantil (nanismo hipofisário)

• Em adultos, GH não tem função de crescimento linear (epífises fechadas)
• GH em adultos: regulação de composição corporal, metabolismo, saúde cardiovascular, cognição, qualidade de vida

Causa mais comum: Dano à hipófise ou hipotálamo

• Adenomas hipofisários (pós-cirurgia ou pós-radioterapia)
• Craniofaringeoma (tumor da Rathke's pouch)
• Pós-radioterapia craniana (RT estereotáxica para glioma, meduloblastoma)
• Hipofisites (autoimune, imunoterapia-induzida com checkpoint inhibitors)
• TCE (traumatismo cranioencefálico)
• Neoplasias da região selar/supra-selar
• Síndrome de Sheehan (infarto hipofisário pós-parto)

GHDA idiopática ou isolada: Deficiência isolada sem lesão estrutural identificável (frequentemente início na infância, persistindo na vida adulta)

Consequências da GHDA

Composição corporal:

• ↑ Gordura visceral: sem GH → adipócitos viscerais proliferam; GH normalmente mobiliza gordura visceral
• ↓ Massa muscular (sarcopenia relativa)
• ↓ Densidade mineral óssea (osteoporose precoce)

Metabolismo:

• Dislipidemia: LDL-C ↑, HDL-C ↓, TG ↑; GH normalmente estimula receptor de LDL hepático
• RI relativa: gordura visceral ↑ → adipocinas pró-inflamatórias → RI
• Proteína C-reativa elevada (estado pró-inflamatório)

Cardiovascular:

• Espessamento da íntima-média carotídea
• ↑ Risco de eventos cardiovasculares (observacional)
• Função miocárdica prejudicada (fração de ejeção levemente reduzida)

Qualidade de vida:

• Fadiga crônica
• Humor deprimido, anedonia
• Redução de bem-estar psicológico (AQuA, AGHDA QoL scores)
• Déficit de memória e concentração

Diagnóstico de GHDA

A Hierarquia de Testes de Estimulação

Princípio: GH basal em adultos é muito baixo (< 1 ng/mL na maioria do dia) → não diagnóstico. Necessário TESTE DE ESTIMULAÇÃO provocativa.

Hierarquia de precisão:

1. ITT (Insulin Tolerance Test) — Gold standard internacional
2. GHRH + Arginina — alternativa em contraindicações ao ITT
3. Glucagon — alternativa em centros sem GHRH
4. Macimorelin oral — novo gold standard em muitos países (aprovação FDA 2017, EMA)
5. Clonidina — menos sensível, uso em pediatria
6. GHRP-6 + GHRH — pesquisa, não padronizado clinicamente

ITT (Insulin Tolerance Test): Gold Standard

Protocolo:

1. Jejum de 8h; acesso venoso; ECG pré-teste
2. Coleta basal: GH, cortisol, glicose
3. Insulina regular IV: 0,1–0,15 UI/kg (0,3 UI/kg em obesos)
4. Monitorização de glicose: a cada 15 min
5. Sintomas de hipoglicemia adequada: sudorese, taquicardia, tremor (glicose < 40 mg/dL ou < 50% do basal)
6. Coletas a 0, 30, 60, 90 min: GH e cortisol
7. Glicose IV (50% - 50 mL) ao fim para reverter hipoglicemia

Critério de resposta normal:

• GH pico > 3 ng/mL (GH < 3 ng/mL = GHDA confirmada)
• Corte usado em alguns centros: GH < 5 ng/mL; ou GH < 6 ng/mL (método específico)
• Cortisol pico > 18–20 μg/dL = eixo hipotálamo-hipofisário-adrenal intacto

Contraindicações absolutas do ITT:

• Epilepsia (risco de crise com hipoglicemia)
• Doença coronariana instável
• AVC recente (< 6 meses)
• Hipoglicemia grave (HbA1c < 6% ou episódios de hipoglicemia noturna)
• Idade > 60 anos (relativa)
• DM com contrarregulação comprometida

Teste GHRH + Arginina

Princípio:

• GHRH: estimula diretamente somatotrofos hipofisários
• Arginina: inibe somatostatina → potencializa resposta de GH ao GHRH

Protocolo:

1. GHRH 1 μg/kg IV (bolus)
2. Arginina 30g IV em infusão de 30 min
3. Coletas de GH: 0, 30, 45, 60, 90 min

Critérios diagnósticos (ajustados pelo IMC — efeito da obesidade na resposta):

• IMC < 25 kg/m²: GH pico < 11,5 ng/mL = GHDA
• IMC 25–30 kg/m²: GH pico < 8 ng/mL = GHDA
• IMC > 30 kg/m²: GH pico < 4 ng/mL = GHDA
• (Cortes do estudo de Corneli et al., 2005 — padrão europeu)

Vantagem vs. ITT: Sem risco de hipoglicemia; aplicável em idosos, epilépticos, coronariopatas

Desvantagem: GHRH não disponível em todos os países; não avalia hipotálamo (resultado falsamente normal em defeitos hipotalâmicos; ITT não tem esse problema)

Macimorelin (Macrilen): O Teste Oral Moderno

Aprovação: FDA dezembro 2017; EMA 2019. Primeiro teste oral aprovado para GHDA em adultos.

Mecanismo:

• Macimorelin: agonista do receptor de ghrelina (GHSR-1a)
• GHSR-1a em somatotrofos → libera GH (via CREB, PKA)
• Também ativa hipotálamo (GHRH release)

Protocolo:

1. Jejum de 8h (sem água exceto para tomar a cápsula)
2. Macimorelin 0,5 mg/kg (máx 40 mg) em 120 mL de água; beber em < 30 segundos
3. Coletas de GH a 0, 30, 45, 60 min

Critério diagnóstico:

• GH pico < 2,8 ng/mL = GHDA confirmada

Desempenho diagnóstico (estudo pivotal MACIMORELIN, N=157):

• Sensibilidade: 87% vs. 96% do ITT (não inferior)
• Especificidade: 96% vs. 96% do ITT
• Reprodutibilidade: 97% de concordância em repetição do teste
• Referência: Garcia JM et al., *Eur J Endocrinol* 2018;179(5):339-47. DOI: 10.1530/EJE-18-0336

Vantagens do macimorelin:

• Oral: sem acesso venoso, sem riscos de hipoglicemia
• Seguro em idosos, epilépticos, coronariopatas
• Avalia via hipotalâmica (GHSR ativa GHRH endógeno + somatotrofos)
• Reprodutível: pode ser repetido
• Prático ambulatorial

Quando macimorelin é preferido:

• Contraindicação ao ITT
• Paciente idoso ou frágil
• Ambulatório (não precisa de internação para monitoramento)

O Papel do IGF-1 no Diagnóstico

IGF-1 SOZINHO é insuficiente para diagnóstico de GHDA:

• Sensibilidade: apenas 50–60% (muitos com GHDA têm IGF-1 normal-baixo mas não baixo o suficiente)
• Especificidade: melhor (IGF-1 muito baixo é sugestivo)

IGF-1 é usado para:

1. Triagem: IGF-1 muito baixo em contexto de dano hipofisário → alta probabilidade pré-teste → confirmar com estimulação
2. Ajuste da dose de reposição (alvo: IGF-1 no terço médio-superior do normal para idade/sexo)
3. Monitoramento da segurança em reposição (evitar suprafisiológico)

Contextos que baixam IGF-1 sem GHDA:

• Desnutrição (hipercatabolismo); doença hepática grave; hipotireoidismo não tratado; diabetes mal controlado; uso de estrogênio oral (não transdérmico)

Reposição com Somatropina em Adultos

Indicações

Indicações formais:

1. GHDA confirmada por teste de estimulação (2 testes se deficiência isolada; 1 teste se 3+ outras deficiências hipofisárias)
2. Deficiência confirmada desde a infância → reavaliação na transição para adulto (muitos "transicionam" com GHDA)

Não indicado sem diagnóstico confirmado: Off-label para anti-aging sem GHDA documentada é controverso e não aprovado para essa indicação.

Protocolo de Início

Dose inicial em adultos:

• Homens jovens: 0,2 mg/dia SC
• Mulheres jovens (especialmente em estrogênio oral): 0,3–0,4 mg/dia (estrogênio oral ↑ clearance de GH)
• Idosos: 0,1 mg/dia (maior sensibilidade)
• Obesos: iniciar na dose mínima (maior risco de edema e artralgia)

Ajuste de dose:

• A cada 4–6 semanas: medir IGF-1
• Alvo de IGF-1: percentil 50–75 para sexo e idade (evitar suprafisiológico)
• Ajuste gradual: incrementos de 0,1–0,2 mg/dia até alvo atingido
• Dose de manutenção típica: 0,2–0,6 mg/dia em mulheres; 0,2–0,5 mg/dia em homens

Efeitos adversos a monitorar:

• Retenção de líquidos + edema: dose-dependente; geralmente transitório
• Artralgia e mialgia: leve a moderada; reduzir dose
• Síndrome do túnel do carpo: redução e ajuste de dose
• Progressão de neoplasias? Não há evidência de que reposição causa nova neoplasia; avaliar imagem pré-tratamento

Efeitos da Reposição

Composição corporal (meta-análise Maison P et al. 2004):

• ↓ Gordura total: −2,5 kg média
• ↑ Massa magra: +2,5 kg média
• ↓ Gordura visceral: −15–20% (marcante)

Metabolismo:

• LDL-C ↓, HDL-C ↑; TG variável
• Glicemia: levemente piora sensibilidade insulínica (monitorar HbA1c)
• Metabolismo basal ↑ (~10%)

Densidade óssea:

• Aumenta em 12–24 meses (significativo)
• Especialmente em colunas lombar e quadril
• Efeito via IGF-1 → osteoblastos

Qualidade de vida:

• AQuA (Adult Quality of Life Assessment) melhora em 6–12 meses
• Energia, humor e bem-estar melhoram consistentemente nos trials
• Referência: Wiren L et al., *J Clin Endocrinol Metab* 2001

Monitoramento a Longo Prazo

A cada 6 meses:

• IGF-1 (ajuste de dose)
• Glicemia de jejum / HbA1c
• Perfil lipídico

A cada 12 meses:

• DXA: composição corporal + densitometria óssea
• RM de hipófise: buscar crescimento de tumor residual (risco teórico, não comprovado mas monitoramento padrão)
• Qualidade de vida (questionário padronizado)

Peptídeos Secretagogos de GH: Alternativas

Ipamorelina e CJC-1295 (GHRH mimético):

• Ipamorelina: agonista seletivo de GHSR-1a (menos cortisol/prolactina que GHRP-2/GHRP-6)
• CJC-1295 DAC: análogo de GHRH com meia-vida prolongada

Distinção do uso:

• Em GHDA verdadeira: somatropina recombinante (FDA/EMA aprovada, dose precisa, monitoramento por IGF-1)
• Em otimização de GH em indivíduos sem GHDA: secretagogos podem elevar GH dentro da faixa fisiológica; não há aprovação para GHDA, mas são estudados para anti-aging, sarcopenia, sono

Cautela: Em GHDA confirmada com dano hipofisário, a hipófise pode não responder adequadamente a secretagogos (resposta depende de somatotrofos funcionantes). Somatropina exógena não depende de hipófise funcional.

Referências

1. Garcia JM, et al. "Macimorelin as a Diagnostic Test for Adult GH Deficiency." *Eur J Endocrinol*. 2018;179(5):339-47. DOI: 10.1530/EJE-18-0336

1. Ho KK, et al. "Consensus Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Adults with GH Deficiency II (2007 Revision)." *Eur J Endocrinol*. 2007;157(6):695-700. DOI: 10.1530/EJE-07-0631

1. Maison P, et al. "Growth hormone replacement in adult hypopituitary patients: a systematic review and meta-analysis." *J Clin Endocrinol Metab*. 2004;89(8):3999-4008. DOI: 10.1210/jc.2004-0513

1. Wiren L, et al. "Beneficial effects of long-term GH replacement therapy on quality of life in adults with GH deficiency." *Clin Endocrinol (Oxf)*. 2001;55(5):617-25. DOI: 10.1046/j.1365-2265.2001.01365.x

1. Corneli G, et al. "The cut-off limits of the GH response to GH-releasing hormone-arginine test related to body mass index." *Eur J Endocrinol*. 2005;153(2):257-64. DOI: 10.1530/eje.1.01967

1. Attanasio AF, et al. "Adult growth hormone (GH)-deficient patients demonstrate heterogeneity between childhood onset and adult onset before and during human GH treatment." *J Clin Endocrinol Metab*. 1997;82(1):82-8. DOI: 10.1210/jcem.82.1.3643

1. Biller BM, et al. "Sensitivity and specificity of six tests for the diagnosis of adult GH deficiency." *J Clin Endocrinol Metab*. 2002;87(5):2067-79. DOI: 10.1210/jcem.87.5.8509

---

Veja Também: Explore nosso Hub de GH e Secretagogos para comparar peptídeos desta categoria. Leia também: Secretagogos de GH — Como Escolher, Ipamorelina — Guia Completo, CJC-1295 — Guia Completo. Para explorar secretagogos disponíveis no catálogo, veja nosso Ipamorelina.